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　　對TPOAb陽性、甲功正常，有不明原因流產史的孕婦，我國《妊娠期和產後甲狀腺疾病診治指南（2018修訂版）》是建議小劑量起始治療。這次美國內分泌學會年會公佈的研究結果有啥不一樣呢？它足以撼動指南嗎？

　　文 | 鯨魚

　　來源 | 醫學界內分泌頻道

　　ENDO

　　本文提要

　　宣告無效：左甲狀腺素沒能改善妊娠結局！

　　野心好大：口服降脂藥想替代PCSK9i注射！

　　暗藏殺機：內分泌干擾物影響生殖跨越四代！

　　一

　　宣告無效：

　　左甲狀腺素這次沒能改善妊娠結局！

　　Key point

　　甲狀腺功能正常的女性，如果TPOAb陽性則可能增加流產和早產的風險，小規模臨牀試驗的結果以及目前的許多指南均推薦這些女性在妊娠期間補充左旋甲狀腺素（L-T4）以改善妊娠的結局。

　　然而，來自英國伯明翰大學的研究人員在ENDO 2019上發表的大型隨機臨牀試驗的結果卻宣告了這一治療無效！這些同步發表在NEJM的研究顯示，補充L-T4並不能改善這些女性的妊娠結局。這一結果或將動搖指南。

　　圖 1-1.1 研究發表在NEJM

　　流產是最常見的人生併發症之一，每5個孕婦中就有一個可能會經歷流產；早產同樣常見，佔到活產嬰兒的7%，是新生兒併發症和死亡最主要的原因。

　　最近研究顯示

　　即使甲狀腺功能正常，甲狀腺過氧化物酶抗體（TPOAb）的存在也會增加流產和早產的風險，有小規模的試驗提示補充左旋甲狀腺素能夠降低這一不良妊娠結局的風險——甲狀腺素真的那麼神奇嗎？

　　“沒有用！”來自英國伯明翰大學的臨牀講師Rima K. Dhillon Smith在ENDO 2019大會上宣佈了最新試驗的結果，這項研究同時發表在了《新英格蘭醫學雜誌》（NEJM）上。

　　研究納入了英國49家醫院的近2萬名女性，其中952名16～41歲的女性甲狀腺功能正常，但TPOAb陽性，曾有過流產或不孕史並試圖自然受孕或人工輔助受孕。她們在妊娠結束之前每天口服50ug L-T4或安慰劑，在隨訪期間左旋甲狀腺組56.6%的女性懷孕，安慰劑組中58.3%的女性懷孕。

　　圖 1-1.2 亞組分析也未發現顯著區別

　　結果分析顯示

　　安慰劑組的活產率高於L-T4組（37.9% vs 37.4%）。服用L-T4並不能改善活產率（HR0.97, 95%CI 0.83-1.14; p = 0.74），其他包括流產、早產或新生兒的結局也沒有顯著的差異。兩組的嚴重不良反應率無統計學差異（p = 0.14）。亞組分析的結果也沒有發現兩組之間的顯著區別。

　　研究的第一作者Dhillon-Smith指出：

　　“甲狀腺功能正常的女性中約有1/10能夠發現TPOAb陽性流產和早產風險增加有關。因爲有改善妊娠結局的可能且潛在的傷害很小，因此美國甲狀腺協會（ATA）和許多指南均建議考慮這些女性使用L-T4治療。

　　然而，我們的研究讓人們確信L-T4不能改善這些女性的妊娠結局，因此也無需再做這些無用功，妊娠期間服用L-T4不應再被推薦或用於臨牀實踐。”

　　密西西比大學的Licy L. Yanes Cardozo教授指出：

　　“這一研究的治療靶標實質上是促甲狀腺激素，而與流產及早產相關的TBOAb並沒有得到干預。”科羅拉多大學的Michael T. McDermott解釋到：“TPOAb的確會干擾到女性妊娠期間甲狀腺素的生產，影響胎兒的發育，但如果TPOAb造成不良妊娠結局的機制涉及到抗體，那麼我們的干預就應該針對抗體。”

　　下一步的研究將針對存在亞臨牀甲減以及TPOAb陽性的女性，以檢驗補充甲狀腺素能否改善她們的妊娠結局。基於自身免疫失衡導致流產的理論，TPOAb的確可能成爲作用靶點，免疫球蛋白、糖皮質激素、硒補充劑都可能成爲干預的選擇，但在孕婦中做這樣的試驗可能會涉及倫理問題。

　　研究人員認爲：“我們還是應該回過頭來思考流產或早產的根本原因，然後纔想方設法修正它。”

　　參考資料：

　　[1] Dhillon-Smith RK, Middleton LJ, Sunner KK, et al. N Engl J Med. 2019 Mar 23. doi: 10.1056/NEJMoa1812537.

　　[2]https://www.endocrine.org/news-room/2019/endo-2019---levothyroxine-treatment-in-women-with-thyroid-antibodies

　　二

　　野心口氣

　　口服降脂藥想替代PCSK9i注射！

　　Key point

　　不能耐受或無法從他汀類藥物中獲益的患者，PSCK9抑制劑是另一選擇，但高昂的價格和注射給藥的方式限制了它的應用。ENDO 2019大會上，美國西北大學和日本東北大學研究人員公佈了一種PAI-1抑制劑“TM5614”，稱“既能降低膽固醇，又能逆轉NAFLD”。

　　美國西北大學的Levine醫學博士在ENDO 2019大會上介紹了一種處於試驗階段的口服降脂藥TM5614，他宣稱：“如果能逆轉人類的高膽固醇和非酒精性脂肪肝病（NAFLD），那麼它就可能替代PCSK9抑制劑。”

　　TM5614由美國西北大學和日本東北大學合作開發，能夠抑制纖溶酶原激活物抑制物-1（PAI-1）在體能的功能。高水平的PAI-1是肥胖、2型糖尿病和代謝綜合徵的標誌，也是肥胖相關疾病的危險因素，直接與高膽固醇和NAFLD相關。

　　這項研究的靈感與PSCK9抑制劑的發現過程有異曲同工之妙。西北大學的研究小組首先發現了帶有編碼PAI-1基因功能喪失突變的人羣中空腹胰島素水平更低且更不容易患糖尿病，因此研究小組假設阻斷PAI-1或能逆轉飲食誘導的代謝異常、肥胖以其相關的疾病。

　　研究中的小鼠首先被投餵了4個月的高脂高糖食物，隨後接受了10天PAI-1抑制劑TM5614的治療。結果發現，經過治療的小鼠，其空腹血糖、空腹胰島素、低密度脂蛋白的水平較未經治療的小鼠有了顯著的改善，肝臟中的脂肪也顯著減少。

　　實際上，PAI-1的作用機制也與PSCK9有關。PAI-1能夠阻止PCSK9失活，使用TM5614則能使PCSK9失活，而PCSK9正是一種調節膽固醇水平的重要蛋白質。

　　與需要注射且價格昂貴的PSCK9抑制劑相比，口服的TM5614或將成爲其更方便、更便宜的替代品。目前還沒有針對NAFLD的藥物治療手段，一旦這一藥物問世，可能填補臨牀空白。

　　參考資料：

　　https://www.endocrine.org/news-room/2019/endo-2019---experimental-drug-reverses-high-cholesterol

　　三

　　暗藏殺機：

　　內分泌干擾物影響生殖跨越四代！

　　Key point

　　在ENDO 2019上公佈的一項來自比利時列日大學的研究，以雌性大鼠爲對象，發現使用相當於人類日常接觸劑量的內分泌干擾物能引起第1代雌性大鼠“母性”的消失，讓後代生殖系統發育出現紊亂，影響甚至能夠波及第4代的大鼠。 此結論令人擔憂。

　　圖 1-3.1 研究作者David Lopez Rodriguez

　　內分泌干擾物是指在我們身邊環境中廣泛存在的、能夠改變我們的激素水平的化學物質。最近來自比利時列日大學（L'université de Liège）的動物研究發現，這些內分泌干擾物對生殖的影響甚至能跨越四代！

　　研究人員在餵食31只雌性大鼠時混入了13種已知的內分泌干擾物，包括雙酚A等增塑劑、殺蟲劑、殺菌劑、紫外線防護劑、防腐劑丁基對羥基苯甲酸酯以及止痛藥對乙酰氨基酚等，這些物質甚至存在於我們日常使用的額防曬劑和化妝品中。

　　給予大鼠的劑量相當於人類日常暴露的水平。這些物質從大鼠妊娠前2週一直給予到後代出生後21天，僅有第1代大鼠暴露在了這些內分泌干擾物之中，但後面的發展讓人始料未及！

　　第2代大鼠的母性行爲明顯減少，表現爲舔舐幼崽的時間縮短並且在遠離巢穴的時間延長，第3代大鼠的表現同樣如此，這些大鼠似乎都失去了“母愛”，不再願意照顧後代。

　　而第3代、第4代大鼠則出現了青春期延遲、月經週期和排卵異常等一系列生殖系統發育障礙的跡象，幾乎與人類中的發現如出一轍。這些大鼠的下丘腦中與青春期以及生殖相關的基因表達受到了影響，印證了最近內分泌干擾物能夠影響DNA修飾表觀遺傳的發現。

　　Rodriguez指出：

　　“我們已經知道內分泌干擾物可能會導致生育能力下降和性發育障礙增加，而這一研究的結果讓我們對環境中的人造化學物質對人體的長期危害更爲擔憂。這些內分泌干擾物引起的女性性發育障礙甚至能跨代傳播！”

　　參考資料：

　　https://www.endocrine.org/news-room/2019/endo-2019---endocrine-disruptors-alter-female-reproduction-throughout-multiple-generations