在腫瘤治療領域，免疫療法近年來取得了多項突破性成果，爲衆多癌症患者打開了另一道生命之門。

　　然而，隨着使用這種療法的患者越來越多，在真實世界中出現的一些不良反應，尤其需要警惕。

　　近日，《科學》雜誌上一篇文章描述了一個“疾病超進展”的病例。

　　一名患有罕見子宮內膜癌（已擴散到肝臟）的65歲女性在接受抗PD-1/PD-L1治療3周後，其肝臟腫瘤反而開始快速增大。

　　這意味着，PD-1抑制劑療法非但沒有控制住病情，可能還加速了患者的死亡。

　　這並非個例。

　　在2016年歐洲腫瘤內科學會年會上，J. Lahmar等人在壁報上發佈了一篇PD-1/PD-L1治療89例非小細胞肺癌患者的單中心回顧性研究。

　　結果顯示，在接受治療後，20例患者出現進展，其中有9例在第一次評效時即發生反常的快速進展，且進展速率超過了50%。

　　在之後的隨訪中，僅1例出現腫瘤回縮。因此，研究人員將另外8例定義爲“超進展”。

　　這也是“超進展”的首次亮相，但當時並未引起業界重視。

　　此後不久，來自巴黎Gustave Roussy研究所的研究人員將“超進展”現象系統完整地發表在《Clinical Cancer Research 》上。

　　這項研究納入了131名接受PD-1/PD-L1抑制劑治療的癌症患者，其中有12例在治療3個月內出現了“超進展”。

　　一時間，“超進展”這個特殊現象引起了研究人員的廣泛關注。

　　2017年3月，Kurzrock等科學家報道了相似的發現，155例腫瘤患者接受PD-1/PD-L1抑制劑治療後，有6例患者發生“超進展”。

　　此後，相繼有多個研究小組報道了免疫檢查點抑制劑觸發“超進展”的案例，發生率從7%-29%不等。

　　然而，其機制至今尚不明確。

　　有學者推測可能是由巨噬細胞所推動；有研究人員指出可能與MDM-2擴增和EGFR突變有關；也有專家認爲可能與PD-1/PD-L1抑制劑本身無關，是腫瘤進展所致……

　　除“超進展”之外，在PD-1/PD-L1治療過程中，還存在另一個難題——“假進展”。

　　這跟PD-1抑制劑作用機制關係密切。與傳統化療藥和靶向藥物不同，PD-1抑制劑是作用於免疫系統，當免疫細胞富集在腫瘤區域時，會導致在傳統影像學手段下，難以區分真進展與假進展，從而出現評判的偏差。

　　不僅存在超進展、假進展等問題，即使是對於癌症治療本身，當前的免疫療法也存在侷限性。

　　在以往研究中，即使是療效位於前列的PD-1/PD-L1抑制劑類藥物，治療有效率也僅在20%-30%之間。

　　即使如此，PD-1/PD-L1抑制劑仍是業界熱點。

　　從首個PD-1/PD-L1獲批至今，5年間，已有6款此類藥物相繼在美獲批上市，入場玩家不乏默沙東、輝瑞、百時美施貴寶等“大廠”。

　　在國內，繼OK藥獲批上市後，本土藥企信達、君實也相繼入場。據瞭解，恆瑞、百濟神州也緊隨其後，其產品正處於審評審批階段。

　　在PD-1/PD-L1大熱環境下，《科學》雜誌這一案例或許可以給免疫療法領域帶來一些“冷思考”。

　　鑑於惡性腫瘤的複雜性，以及癌症患者免疫系統的特殊性，如何系統地評價療效，如何判斷治療的優勢人羣，仍是亟待解決的問題。