生物藥(Biological products)一般是指來源於有生命的生物體的產品，通常來源是疫苗、血液成分、基因治療、組織和蛋白質。而生物類似藥(Biosimilar)是指與已經批准的原研專利藥具有生物類似性或者互相替代性的生物製品。^[1-2]

在過去十年左右，生物製藥帶來了一系列新療法, 其中重磅藥的每年銷售額從十幾到幾十億美金不等。隨着時間推移許多生物藥的專利將過期，根據Evaluate的統計，到2020年，已過專利保護期的生物藥將擁有高達近874億美金的市場規模。這極具吸引力的利潤空間，引來各大製藥公司的關注。

2014年12月，國家食品藥品監督管理總局頒佈了《生物類似藥研發與技術指導原則(徵求意見稿)》；2015年3月，頒佈了《生物類似藥研發與技術指導原則(試行)》(以下簡稱“指導原則”)；2016年，《藥品註冊管理辦法（修訂稿）》進一步規範生物類似藥的概念和審批標準。監管部門出臺的這些政策對生物類似藥的研發具有極大的指導意義，歐盟和FDA也有相應指南。歐洲是生物類似藥市場發展最早的地區，也是世界上最早出臺生物類似藥相關政策的區域。2005年頒佈了第一版生物類似藥指導原則，2006年批准了第一個第一個生物類似藥。

美國生物類似藥市場起步較晚。2010年美國政府制定了生物類似藥進入市場的簡化申請途徑，2015年才正式批准了第一個生物類似藥。美國與生物類似藥(Biosimilar)有關的里程碑法案是2010年3月開始實行的The Biologics PriceCompetition and Innovation Act of 2009 (BPCI Act)(生物製品價格競爭和創新法案2009)，簡稱BPCI法案。這是奧馬巴在任時推行的Affordable Care Act(ACA)平價醫療法案的一部分。其爲生物類似藥提供一個簡化審批流程。2012年2月9日，美國FDA頒佈了3項與生物類似藥產品開發有關的指南草案，爲生物類似藥進入美國市場建立了一條快速審批通道。

儘管如此，FDA對Biosimilar的審批相當慎重，直到2015年才批准首個生物類似藥Zarxio上市。至近日Truxima獲批，FDA批准的生物類似物共12個。下面我們將逐一盤點已經獲批上市的藥物。^[3]

1、Zarxio

Zarxio(filgrastim -sndz)，由諾華旗下山德士推出，於2015年3月6日獲得FDA批准，這是FDA批准的首款生物類似藥。

Zarxio的仿製對象(參考產品)是安進公司(Amgen Inc)的 Neupogen (filgrastim，非格司亭1991年獲得批准) 。Zarxio此次獲得批准的適應症與Neupogen完全相同，主要包括正在接受骨髓抑制化療的癌症患者、在接受誘導或鞏固性化療的急性骨髓性白血病患者、在接受骨髓移植的癌症患者、正在進行自體外周血造血幹細胞集治療的患者、嚴重慢性嗜中性白血球減少症患者。

FDA批准Zarxio作爲Neupogen的生物類似性藥物，但並非後者的“可互換藥”(interchangeableproduct) 。根據美國法律，如果一種生物製品被批准爲某種參考藥品的“可互換藥”，則意味着無需醫生幹預可以直接替代參考藥品用於臨牀。

2、Inflectra

Inflectra (infliximab-dyyb，英夫利昔單抗)由輝瑞研發，於2016年4月5日獲FDA批准。該藥是強生和默沙東的重磅品牌藥Remicade (類克，通用名：infliximab，英夫利昔單抗)的生物類似藥。Remicade曾是全球最暢銷的抗炎藥，2014年全球銷售額高達92.4億美元，位列《2014年全球銷售最好的25個藥物》榜單第3名。

該藥是FDA批准的第二個生物類似藥，也是FDA批准的首個單克隆抗體生物類似藥。用於治療如下疾病：(1)對常規藥物治療反應不足的成人克羅恩病和兒童克羅恩病(6歲及以上)；(2)對常規藥物治療反應不足的中度至重度活動性潰瘍性結腸炎；(3)聯合甲氨蝶呤用於治療中度至重度活動性成人類風溼性關節炎；(4)活動性強直性脊柱炎；(5)活動性銀屑病關節炎；(6)慢性重度斑塊型銀屑病。

3、Erelzi

2016年8月30日，FDA批准山德士開發的Enbrel (etanercept)生物類似藥Erelzi (etanercept-szzs)上市，用於治療多種炎症疾病，成爲FDA批准的第三個生物類似藥。

原研藥Enbrel (恩利，通用名：Etanercept，依那西普)是安進的一款超級重磅產品，2014年全球銷售額高達90億美元。目前，Enbrel在美國已獲批的適應症包括：中度至重度類風溼性關節炎，中度至重度多關節型幼年特發性關節炎，銀屑病關節炎，強直性脊柱炎，中度至重度斑塊型銀屑病。

值得注意的是，2016年1月底，由韓國生物製藥公司三星Bioepis (Samsung Bioepis)開發的一款依那西普(etanercept)生物類似藥Benepali已經獲歐盟批准，用於中度至重度類風溼性關節炎、銀屑病關節炎、非放射性中軸性脊柱關節炎、銀屑病成人患者的治療。Benepali是歐盟批准的首個依那西普(etanercept)生物類似藥，同時也是歐洲市場首個皮下注射劑型抗腫瘤壞死因子(anti-TNF)生物類似藥。在歐洲生物製劑市場中，抗腫瘤壞死因子產品是最大的組成部分，年銷售額高達100億美元。

4、Amjevita

2016年9月23日， FDA宣佈批准安進公司的新藥Amjevita (adalimumab-atto)上市。Amjevita是艾伯維拳頭產品Humira (修美樂，通用名：adalimumab，阿達木單抗)的生物類似藥。

Amgevita的活性成分是一種抗TNF-α單克隆抗體，與adalimumab具有相同的氨基酸序列，並且具有adalimumab相同的藥物劑型和劑量，用於多種炎症性疾病包括：中重度活動性類風溼關節炎；活動性銀屑病性關節炎；活動性強直性脊柱炎；中重度活動性克羅恩病；中重度嚴重性活動性潰瘍性結腸炎；中重度斑塊狀銀屑病。

5、Renflexis

Renflexis (infliximab-abda，英夫利昔單抗)由默沙東與合作伙伴三星集團旗下生物製藥公司三星Bioepis(SamsungBioepis)合作開發的一款生物類似藥，於2017年4月21日獲FDA批准。

Renflexis適用於Remicade的全部適應症，包括：成人及兒科克羅恩病，成人潰瘍性結腸炎、類風溼性關節炎、強直性脊柱炎、銀屑病關節炎以及成人斑塊型銀屑病的治療。

6、Cyltezo

Cyltezo是由德國製藥巨頭勃林格殷格翰(Boehringer Ingelheim)開發的阿達木單抗生物類似藥。Cyltezo首先於2017年11月13日獲得歐盟委員會批准，獲批用於艾伯維原研藥Humira所有已獲批的適應症，後於2017年8月25日FDA批准。

7、Mvasi

安進公司的Mvasi (bevacizumab-awwb，貝伐珠單抗)是羅氏旗下基因泰克(Genentech)公司Avastin (bevacizumab)的生物類似藥，於2017年9月14日獲得FDA批准，被批准用於治療患有某種結直腸癌、肺癌、腦癌、腎癌及宮頸癌的成人患者。它獲批後仍作爲批准生物類似藥，而非一種可互換的產品。

8、Ogivri

FDA於2017年12月1日批准Mylan和Biocon公司兩家公司共同開發的Ogivri (trastuzumab-dkst)上市。Ogivri是一款Herceptin (商品名赫賽汀，藥物名trastuzumab，曲妥單抗)的生物類似藥，被批准用於治療赫賽汀標籤中的所有適應症，包括過度表達HER2的乳腺癌和轉移性胃癌(胃或食管胃交界部腺癌)。

9、Ixifi

Ixifi(英夫利昔單抗-qbtx)由輝瑞研發的Remicade的生物類似藥，於2017年12月13日獲批，Ixifi仍作爲一種生物類似性藥物，而不是一種可互換的產品。

10、Retacrit

輝瑞旗下Hospira 公司的Retacrit (epoetin alfa-epbx)作爲Epogen/Procrit(epoetin alfa)的生物類似藥，於2018年5月15日獲FDA批准上市，用於治療慢性腎病，化療或使用齊多夫定治療HIV感染患者的貧血癥。Retacrit也被批准在手術前後使用，以降低因手術過程中失血而必須輸注紅細胞的可能性。

11、Fulphila

FDA已於2018年6月批准Fulphila (pegfilgrastim-jmdb)上市。該藥是安進Neulasta (pegfilgrastim，培非格司亭)的生物類似藥。

Neulasta是一種“升白”藥物，用於提升患者體內的白細胞數量，其活性藥物爲pegfilgrastim，這是一種重組的人粒細胞巨噬細胞集落刺激因子(G-CSF)。G-CSF臨牀主要用於預防和治療腫瘤放療或化療後引起的白細胞減少症、治療骨髓造血機能障礙及骨髓增生異常綜合徵、預防白細胞減少可能導致的感染併發症、以及讓感染引起的中性粒細胞減少的恢復加快。腫瘤患者在放療或化療後，常會出現白細胞減少、抗感染能力降低等症狀。因此，臨牀上常使用“升白藥”提升患者體內的白細胞數量。

12、Truxima

Truxima的參考藥爲羅氏旗下的Rituxan（rituximab，利妥昔單抗），被批准用於治療非霍奇金淋巴瘤的生物類似藥，由韓國藥企CelltrionHealthcare推出，主要用於大B細胞淋巴瘤、濾泡性淋巴瘤、慢性淋巴細胞白血病、非霍奇金淋巴瘤、多血管炎及微小多血管炎型肉芽腫病等癌症的治療。

此次，於2018年11月28日獲FDA批准用於治療以下成人患者：1）單藥治療復發或難治性、低度惡性或濾泡型、CD20陽性B細胞濾泡淋巴瘤；2）與一線化療聯合用於以前未經治療的CD20陽性B細胞濾泡淋巴瘤；3）單藥維持治療用於對利妥昔單抗聯合化療發生完全或部分起效的患者以及在一線環磷酰胺，長春新鹼和潑尼鬆（CVP）化療後的單藥治療，用於非進展性、低級別CD20陽性B細胞淋巴瘤。

小結

與常見的小分子不同，生物製劑通常具有高分子複雜性，且對生產過程的變化非常敏感，然而現有的技術尚不能充分表徵生物藥的結構和其他特性。同時藥品生產過程中的細微差異可能對最終產品的質量、純度、生物學特性及臨牀效果影響很大。這些因素決定生物類似藥不可能與原研藥完全一樣。

在美國 ，對於小分子的化學仿製藥，一般情況下藥劑師可以在不經處方醫生允許，直接將處方中的原研藥品替換爲仿製藥。這種替換有利於降低藥品費用。但生物類似藥必須在FDA已經批准其具可互換性的前提下，藥劑師才能在不經處方醫生允許的情況進行替換（具體可以參見FDA紫皮書，各州法規還並不完全一致）。由此可見，FDA對生物類似藥的獲是非常謹慎的。

FDA對生物類似藥提出兩個層次的要求，首先是證明生物相似，這是基本要求，而可互換是更高要求。到目前爲止，歐盟沒有明確提出生物類似藥的“可互換性”的概念，但多個國家如英國、法國、意大利，都有明令禁止藥劑師對生物類似藥直接進行互換。^[4]

參考與備註：

[1] https://en.wikipedia.org/wiki/Biosimilar

[2] 2015年3月，CFDA在其發佈的《生物類似藥研發與評價技術指導原則(試行)》文件中首次將biosimilar稱爲“生物類似藥”

[3] 胰島素、生長激素、促卵泡激素、甲狀旁腺素未列入其中。

[4] 劉培英,黃文慧,田少雷.對美國食品和藥物管理局生物類似藥可互換性概念和要求的解讀.中國新藥與臨牀雜誌,2018,37(2):95-98.