一文讀懂結直腸癌的化療、靶向和免疫治療
前 言
結腸癌和直腸癌都是大腸癌，這兩種癌症的生物特性是一樣的，因此批准用於結腸癌和直腸癌的抗癌藥物是完全一樣的。但是結腸癌和直腸癌解剖位置的不同，化療等藥物在結腸癌和直腸癌的使用目的和適應徵也有差別。瞭解更多結腸癌和直腸癌的信息，可閱讀文章都是大腸癌，結腸癌和直腸癌到底有什麼區別？
結直腸癌藥物眾多，本文主要參考結腸癌和直腸癌NCCN 2019年第一版內容撰寫。
結直腸癌藥物治療相關基因檢測
建議所有結直腸癌患者都接受MSI或MMR檢測，所有晚期結直腸癌患者都接受RAS和BRAF檢測。
MSI或MMR檢測：
一些結直腸癌的腫瘤細胞無法修復其受損的DNA。正常細胞中，當DNA分裂並進行自我複製的時候，一個稱為MMR的過程會修正DNA受損的編碼錯誤。但如果一個細胞的MMR系統不能正常工作，編碼錯誤會不斷累積並導致DNA變得不穩定，這被稱為MSI（微衛星不穩定性）。
有兩種實驗室檢查來檢測這種腫瘤標誌物。取決於檢查的不同，患者可能的得到的這個基因缺陷結果是MSI-H（微衛星不穩定性高）或dMMR（錯配修復缺陷）。這兩個結果是一樣的意思。
建議每個結腸癌和直腸癌患者都接受這個檢查。一是為了確定患者是否需要檢測林奇綜合徵，二是有助於判斷免疫治療是否會有效。
在林奇綜合徵（HNPCC）患者中，多見MSI或MMR基因（或兩者）的變化。大多數結直腸癌不具有高水平的MSI或MMR基因的改變。但大多數與林奇綜合徵相關的結直腸癌都有改變。林奇綜合徵的診斷有助於為患者計劃其他的癌症篩查（例如，林奇綜合徵婦女可能需要篩查子宮癌）。另外，如果結腸癌患者患有林奇綜合徵，由於遺傳的關係，他們的親屬也會患上它，並可能需要接受腫瘤的篩查，瞭解結直腸癌的家族遺傳、患病風險、預防和篩查。
建議所有晚期結直腸癌患者都接受RAS和BRAF檢測。
KRAS和NRAS突變
RAS是一個基因家族，包括HRAS，KRAS和NRAS基因。其中，KRAS和NRAS對結直腸癌有影響。基因是產生重要蛋白質的指導手冊。有些結直腸癌患者KRAS或NRAS基因異常。這些基因產生的蛋白質是過度活躍的，能幫助癌症生長。
如果RAS基因異常，晚期/轉移性結直腸癌的一些藥物治療是不起作用的，即RAS基因異常的患者不應該接受靶向藥物西妥昔單抗或帕尼單抗治療。因此，建議所有晚期患者接受KRAS和NRAS突變的檢測。
BRAF突變
約有5%-9%的結直腸癌患者有BRAF V600E突變。這個突變可能促進癌細胞生長，並使得他們更快速的轉移。因此，建議所有晚期結直腸癌患者檢測這個突變情況。如果晚期結直腸癌患者有這個基因突變的話，靶向藥物BRAF抑製劑（聯合化療和另一種靶向藥物時）可能會起作用。
NTRK基因融合
神經營養性酪氨酸受體激酶（NTRK）基因家族包括TRKA、TRKB和TRKC三種蛋白，它們分別由 NTRK1、NTRK2 和 NTRK3 基因編碼，這些蛋白通常在神經組織中表達 。在某些腫瘤中，NTRK基因家族中的基因重排會導致基因融合，從而促進腫瘤的生長和增殖。NTRK基因融合雖然已經在包括肺癌、結直腸癌、甲狀腺癌、腦癌和其他癌症中被發現，但NTRK基因融合併不常見，在不同腫瘤類型中的發病率也不同，結直腸癌的發生率很低，約在0.5%。
如果腫瘤是NTRK融合陽性，那麼接受一種靶向NTRK抑製劑拉羅替尼（larotrectinib）可能會有治療效果。當然價格目前是天價。
因為結直腸癌患者發生NTRK基因融合的比例很低（0.5%），且目前藥物價格是天價（一個月約20萬），是否接受這個檢測，患者和家屬根據情況而定。
不同期別直腸癌的藥物治療
病理和分期知道癌症的治療，瞭解結直腸癌病理一文讀懂結直腸癌病理報告和分期一文讀懂結直腸癌TNM分期。
I期直腸癌
手術後通常不需要額外的治療，除非外科醫生髮現癌症比手術前想像的期別要晚。如果期別更晚，通常患者需要接受聯合放化療。5-FU和卡培他濱是最常用的化療藥物。
II期和III期直腸癌
大多數II期直腸癌患者將接受化療、放療和手術治療，儘管這些治療的順序可能對因人而異。
IV期/複發轉移的直腸癌：
- 少數可手術的寡轉移患者：術前和/或術後接受化療，首選CAPEOX和FOLFOX方案。
- 不可手術的：根據情況可接受化療、靶向治療和免疫治療，或聯合治療。
不同期別結腸癌的藥物治療
I期結腸癌：
手術即可，不需要接受任何其他治療。
II期結腸癌：
II期結腸癌術後是否化療尚未達成一直。目前建議：低危患者可不化療；高危患者可選擇化療，也可以選擇觀望而不化療。
III期結腸癌：
術後化療，首選CAPEOX方案和FOLFOX方案。
部分II期和III期結腸癌：
術前可能需要接受新輔助化療，縮小癌症。
IV期/複發轉移的結腸癌：
- 少數可手術的寡轉移患者：術前和/或術後接受化療，首選CAPEOX和FOLFOX方案。
- 不可手術的：根據情況可接受化療、靶向治療和免疫治療，或聯合治療。
結直腸癌的化療
化療常常被用來治療結直腸癌。結腸癌和直腸癌使用的化療藥物是一樣的，只是使用場景有差別。
可以用不同的方法進行化療。
全身化療：藥物通過靜脈注射或者口服吸收後直接進入血液。藥物進入血液，到達身體的各個部位。這有助於降低結直腸癌轉移擴散到身體其他部位的風險。
局部化療：將藥物直接放入動脈中，使其進入腫瘤部位。這使化療集中在那個區域的癌細胞上。它通過限制到達身體其他部位的藥物量來減少副作用。肝動脈輸注，或直接給予肝動脈化療，是局部化療的一個例子，有時用於已經擴散到肝臟的癌症。
醫生週期性地進行化療，每次治療後患者都要休息一段時間，給身體恢復的時間。化療週期一般持續2到4周。人們通常至少要接受幾個療程（週期）。
結直腸癌患者什麼時候需要接受化療？
手術後的輔助化療。其目的是殺死手術殘留的癌細胞，這些癌細胞可能因為太小而肉眼無法看到；以及可能從原發腫瘤中逃出並定居在身體其他部位但在影像檢查中無法看到的癌細胞。術後化療有助於降低癌症複發的可能性。但並非所有的患者手術後都需要化療，這和期別有很大關係。
手術前進行新輔助化療（有時和放療一起），目的是試圖縮小癌症，使其更容易切除。這種情況通常用於治療直腸癌（能極大程度提升保肛可能性），用於結腸癌的情況不多。
對於已經擴散到其他器官（如肝臟）的晚期癌症，化療可用於幫助縮小腫瘤並緩解其引起的問題。雖然這不太可能治癒癌症，但常常提升患者的生活質量，讓他們感覺更好，活得更長。
治療結直腸癌的化療藥物
一些常用於結直腸癌的化療藥物包括：
- 5-氟尿嘧啶（5-FU）
- 卡培他濱（希羅達）：這是一種藥丸，一旦進入體內，當它到達腫瘤部位時，就會變成5-FU。
- 伊立替康
- 奧沙利鉑
- 三氟尿苷和替吡拉西（Lonsurf），一種藥丸形式的聯合藥物，俗稱TAS-102
在大多數情況下，如果患者整體健康狀況良好，聯合使用這些藥物中的兩種或兩種以上，這樣療效更好，當然毒副作用更大。不能耐受的患者使用單葯。有時，化療藥物會與靶向治療藥物一起使用。
常用來治療結腸癌和直腸癌的化療藥物/方案：
其中英文字母：
- CAPE（Capecitabine）卡培他濱（通用名）
- OX（Oxaliplatin）奧沙利鉑
- IRI（Irinotecan）伊立替康
- FOLF指的是5-FU/氟尿嘧啶（Fluorouracil）和亞葉酸鈣（Leucovorin）
有時大家會看到XELOX方案，其中XEL/Xeloda希羅達是卡培他濱的商品名。CAPEXOX 方案和 XELOX 方案都是卡培他濱+奧沙利鉑，其實是一樣的。
有時還會看到方案前帶m（modified），指的是改良版本，對藥物劑量進行調整。
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靶向藥物的作用機制和化療藥物不同。當化療藥物不起作用時，靶向藥物有時可能也會起作用。靶向藥物的副作用與化療藥物也往往不同。靶向藥物既可以與化療一起使用，也可以在化療無效的情況下單獨使用。
常用來治療結腸癌和直腸癌的靶向藥物：
靶向血管形成（VEGF）的藥物
血管內皮生長因子（VEGF）幫助腫瘤形成新血管（稱為血管生成）以獲得生長所需的營養。阻止血管內皮生長因子發揮作用的藥物可用於治療某些結腸癌或直腸癌。這些包括：
- 貝伐單抗（阿瓦斯汀）
- 雷莫盧單抗
- 阿柏西普
這些藥物每2或3周通過靜脈輸注（IV），大多數情況下與化療一起使用。當與化療結合使用時，這些藥物可能有助於改善晚期結腸癌或直腸癌患者的生存。
針對血管內皮生長因子的藥物可能的副作用
這些藥物的常見副作用包括：
- 高血壓
- 嚴重疲憊感
- 出血
- 白細胞計數低（感染風險增加）
- 頭痛
- 口腔潰瘍
- 食慾不振
- 腹瀉
罕見但可能嚴重的副作用包括血栓、嚴重出血、結腸穿孔、心臟問題、腎臟問題和傷口癒合緩慢。如果結腸穿孔，可能會導致嚴重的感染（需要急症手術來修復）。
這些藥物的另一個罕見但嚴重的副作用是輸液時的過敏反應，這可能導致休克。
以表皮生長因子受體EGFR改變為靶點的藥物
表皮生長因子受體（EGFR）是一種幫助癌細胞生長的蛋白質。在癌細胞表面經常有很多這種物質。以表皮生長因子受體為靶點的藥物可用於治療某些晚期結腸癌或直腸癌。這些包括：
- 西妥昔單抗
- 帕尼圖單抗
這兩種藥物都是靜脈輸注的，一週一次或每隔一週一次。
這些藥物對於有KRAS、NRAS或BRAF基因突變的結直腸癌不起作用。醫生通常在治療前檢測腫瘤的基因變化，並且只對沒有這些突變的患者使用這些藥物。
EGFR靶向藥物可能的副作用
這些藥物最常見的副作用是皮膚問題，如治療過程中臉和胸部出現痤瘡樣皮疹，有時會導致感染。可能需要抗生素霜或藥膏來幫助控制皮疹和相關感染。帕尼圖單抗的皮膚問題可能更嚴重，並可能導致皮膚脫落。其他副作用包括：
- 頭痛
- 疲倦
- 發熱
- 腹瀉
這些藥物的一個罕見但嚴重的副作用是輸液過程中的過敏反應，這可能導致休克。治療前可能通過服用藥物以幫助預防這種情況。
其他靶向藥物
瑞戈非尼是一種被稱為激酶抑製劑的靶向治療。激酶是細胞表面或其附近的蛋白質，將重要信號傳送到細胞的控制中心。瑞戈非尼可以阻斷一些激酶蛋白，這些激酶蛋白可以幫助腫瘤細胞生長，也可以幫助形成新的血管來餵養腫瘤。阻斷這些蛋白質有助於阻止癌細胞的生長。
通常在其他藥物不再有效時使用，這種藥物可用於治療晚期結直腸癌。
常見的副作用包括疲勞、食慾不振、手足綜合徵（手和腳發紅和刺激）、腹瀉、高血壓、體重減輕和腹痛。
不常見但更嚴重的副作用可能包括嚴重出血或胃或腸穿孔。
拉羅替尼是一種TRK抑製劑。神經營養性酪氨酸受體激酶（NTRK）基因家族中的基因重排會導致基因融合，從而促進腫瘤的生長和增殖。TRK家族蛋白是酪氨酸激酶，TRK抑製劑的原理就是通過抑制激酶的活性來抑制癌症生長。
拉羅替尼常見副作用：臨牀試驗結果顯示，有超過20%的患者出現了不良反應，包括ALT和AST轉氨酶升高（45%）、貧血（42%）、噁心 (29%)、頭暈 (28%)、咳嗽(26%)、嘔吐(26%)、便祕 (23%)和腹瀉 (22%)等。
關於靶向藥物的更多信息：
要進一步瞭解如何使用靶向藥物，以及副作用和管理，可閱讀：
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讀懂腫瘤靶向藥物導致的肝損傷，明智決策和應對結直腸癌的免疫治療
免疫療法是利用藥物幫助患者的免疫系統更好地識別和破壞癌細胞。免疫療法可以用來治療一些晚期結直腸癌患者。
常用來治療結腸癌和直腸癌的免疫治療藥物/組合
免疫檢查點抑製劑
免疫系統的一個重要組成部分是它能夠阻止自身攻擊身體的正常細胞。為了做到這一點，它在免疫細胞上使用「檢查點」蛋白質，就像開關一樣，需要打開（或關閉）才能啟動免疫反應。癌細胞有時使用這些檢查點來防止免疫系統攻擊它們。
被稱為檢查點抑製劑的藥物可以用於那些結直腸癌細胞檢測出特定基因變化呈陽性的人，比如高水平的微衛星不穩定性（MSI-H），或者一個錯配修復（MMR）基因的變化。這些藥物用於化療後癌症仍在增長的患者，也可以用來治療那些不能通過手術切除、治療後癌症複發或轉移擴散的患者。
PD-1抑製劑
Pembrolizumab（keytruda）和Nivolumab（opdivo）是針對PD-1的藥物，PD-1是一種免疫系統細胞T細胞上的蛋白質，通常有助於阻止這些細胞攻擊體內的其他細胞。通過阻斷PD-1，這些藥物可以增強對癌細胞的免疫反應。
這些藥物每2或3周靜脈輸注一次。
這些藥物的副作用包括疲勞、咳嗽、噁心、瘙癢、皮疹、食慾下降、便祕、關節痛和腹瀉。嚴重副作用發生頻率較低。
有時用藥後，免疫系統開始攻擊身體的其他部位，這可能導致肺部、腸道、肝臟、激素分泌腺、腎臟或其他器官出現嚴重甚至危及生命的問題。
CTLA-4抑製劑
Ipilimumab (Yervoy)是另一種增強免疫反應的藥物，但它有不同的靶點。它能阻斷T細胞上的另一種蛋白CTLA-4，這通常有助於控制T細胞。
這種藥物可以與Opdivo一起用於治療結直腸癌。靜脈注射，通常每3週一次。
這種藥物最常見的副作用包括疲勞、腹瀉、皮疹和瘙癢。
與PD-1抑製劑相比，這種藥物的嚴重副作用似乎更常見。像PD-1抑製劑一樣，這種藥物可以導致免疫系統攻擊身體的其他部位，從而導致腸道、肝臟、激素分泌腺、神經、皮膚、眼睛或其他器官出現嚴重問題。有時這些副作用會危及生命。
關於免疫治療的更多信息：
瞭解更多有關免疫治療藥物，以及副作用和管理，可閱讀：
抗PD-1藥物Opdivo患者手冊（上）：適應徵、劑量、輸注、副作用
抗PD-1藥物Opdivo患者手冊（中）：毒副作用的監測及處理腫瘤免疫治療患者手冊：副作用及應對管理晚期/轉移性結直腸癌的藥物治療
轉移性結腸癌和直腸癌的一線藥物治療：
總體而言，對於晚期/轉移性結直腸癌一線治療的化療方案（即FOLFOX、CAPEOX、FLOFIRI、5-FU/亞葉酸鈣、卡培他濱、FOLFOXIRI），NCCN專家組不傾向於任何一種。對於一線治療中的靶向藥物，專家組也沒有任何傾向性（即貝伐單抗、西妥昔單抗、帕尼圖單抗、或不聯合任何一種單抗）。
如果患者適合較激進的治療（體力能耐受，可能從較高的腫瘤應答中潛在獲益），那麼一線治療可以選擇如下一種：
- FOLFOX，聯合或不聯合貝伐單抗
- CAPEOX，聯合或不聯合貝伐單抗
- FOLFOX，聯合（西妥昔單抗或帕尼圖單抗）：僅適合無KRAS/NRAS/BRAF突變的直腸癌或左側結腸癌
- FOLFIRI，聯合或不聯合貝伐單抗
- FOLFIRI，聯合(西妥昔單抗或帕尼圖單抗）：僅適合無KRAS/NRAS/BRAF突變的直腸癌或左側結腸癌
- FOLFOXIRI，聯合或不聯合貝伐單抗
- 5-FU/亞葉酸鈣（首選輸注），聯合或不聯合貝伐單抗
- 卡培他濱，聯合或不聯合貝伐單抗
如果一線治療後，癌症進展/耐葯，二線三線治療依據不同藥物路徑用藥（後面有詳細的介紹）。
如果患者不適合較激進的治療，那麼一線治療可以選擇如下一種：
- 輸注5-FU/亞葉酸鈣，聯合或不聯合貝伐單抗
- 卡培他濱，聯合或不聯合貝伐單抗
- 西妥昔單抗或帕尼圖單抗：僅適合無KRAS/NRAS/BRAF突變的直腸癌或左側結腸癌
- Nivolumab或者Pembrolizumab：僅適合dMMR/MSI-H患者
- Nivolumab聯合Ipilimumab：僅適合dMMR/MSI-H患者
根據患者體力狀況變化，可做治療方案調整
- 如果患者體力狀態有改善，可以考慮激進的初始治療。在接受含氟嘧啶的化療方案後進展，使用卡培他濱沒有效果，不推薦。
- 如果患者體力狀態沒有改善，建議接受最佳支持治療。
關於晚期患者藥物治療：來自NCCN的總體建議：
目前晚期/轉移性結直腸癌的藥物治療，涉及到如下藥物的單葯或組合用藥：5-FU/亞葉酸鈣、卡培他濱、伊立替康、奧沙利鉑、貝伐單抗、西妥昔單抗、帕尼圖單抗、阿柏西普、雷莫盧單抗、瑞格菲尼、TAS-102、pembrolizumab（Keytruda/可瑞達）、Nivolumab（Opdivo/歐狄沃）、Ipilimumab（Yervoy/易普利姆瑪）和維莫拉尼。治療方案的選擇是基於治療目標的考慮、患者此前接受的治療類型和時間、腫瘤的基因突變情況，以及組成藥物的不同毒副作用。儘管NCCN等指南推薦了特定藥物作為一線治療、癌症進展後的二線治療、再次進展後的三線治療等，指南推薦代表的是連續的治療而不是離散的，不同治療線是模糊的。例如，如果奧沙利鉑作為一線治療的一部分，但是12周之後或更早就因為毒副作用而停止奧沙利鉑治療，那麼停止奧沙利鉑但繼續原治療方案的其餘部分仍將被視為一線治療。
在治療開始時要考慮的原則，包括為表現出腫瘤反應或疾病穩定或疾病進展的患者改變治療的預先計劃策略，以及為經歷某些毒性的患者調整治療的計劃。例如，在疾病首次進展後，與治療選擇相關的決定應部分基於先前接受的治療（即將患者暴露於一系列細胞毒性藥物中）。此外，這些方案對於個體患者安全性和有效性的評估，應該不僅僅考慮藥物組合，還需要考慮治療日程、給藥方式、外科治癒的可能性以及患者的體力狀態。
對於適合激進治療（體力能耐受，可能從較高的腫瘤應答中潛在獲益）的晚期/轉移性結直腸癌患者，NCCN專家組推薦一線治療為如下化療方案之一：FOLFOX、FOLFIRI、CAPEOX、輸注5-FU/亞葉酸鈣或卡培他濱、或FOLFOXIRI，聯合或部聯合靶向治療。
治療的順序和時間
晚期結直腸癌治療順序的研究很少。在出現靶向藥物之前，有幾個隨機試驗研究過不同治療日程，這些研究結果表明如果一線給與激進的治療；或者一線給與不激進的治療然後再給與更激進的治療，結果基本上沒差別。
體力評分PS和耐受：
一個研究對來自9個臨牀試驗的6286名轉移性結直腸癌患者接受激進的一線治療相關的風險和獲益進行了評估，研究表明，對比對照組，體力評分為2或1或0的患者治療效果相似，然而體力評分為2的患者胃腸道毒性大大增加。
體力評分標準：
結直腸癌：左右有別，一線治療的藥物和患者預後都有差別
如何區分左邊和右邊結直腸癌？
左邊：降結腸和乙狀結腸，直腸也算左邊
右邊：升結腸、盲腸和橫結腸
越來越多的數據表明，原發腫瘤的位置既可以預測轉移性結腸癌對錶皮生長因子受體EGFR抑製劑的反應，也可以預測患者預後。例如，根據原發性腫瘤的偏側性，對義大利3個中心75例接受西妥昔單抗、帕尼圖單抗或西妥昔單抗/伊立替康一線或後續治療的結腸癌轉移患者的預後進行分析。右側原發性腫瘤患者無應答，而左側原發性腫瘤患者的應答率為41%。右側腫瘤和左側腫瘤患者的中位無進展生存PFS分別為2.3個月和6.6個月。
原發性腫瘤偏側的預測價值和對EGFR抑製劑的反應，最有力的證據是III期臨牀試驗CALGB/SWOG80405中的對患者的一線治療。研究表明，所有RAS野生型、右側原發性腫瘤患者，一線治療接受貝伐單抗治療的患者總生存時間比接受西妥昔單抗治療的患者長；所有RAS野生型、左側原發性腫瘤患者，接受西妥昔單抗治療的患者總生存時間比接受貝伐單抗治療的患者長。在左側原發腫瘤組中，接受西妥昔單抗治療的患者總生存OS比貝伐單抗要長（39.3個月vs. 32.6個月），但在右側原發腫瘤組中，接受西妥昔單抗治療的患者總生存OS比貝伐單抗要短（13.6個月vs. 29.2個月）。
這些和其他數據表明，如果原發腫瘤起源於右側，西妥昔單抗和帕尼圖單抗對轉移性結腸癌患者幾乎沒有益處。專家組認為，原發性腫瘤偏側性是大腸內分子亞型非隨機分佈的替代物，對左側和右側腫瘤基因組差異的持續分析將有助於更好地理解觀察到的對EGFR抑製劑應答差異的生物學解釋。
晚期/轉移性結直腸癌患者一線奧沙利鉑的藥物治療路徑
如果一個方案不起作用或因為耐葯而不再起作用，那麼可以按建議路徑依次用藥。
奧沙利鉑（Oxaliplatin/OX），以及一線使用奧沙利鉑（不含伊立替康）的相關藥物路徑
如果一個化療方案的名字包含「OX」，例如FOLFOX或CAPEOX，這意味著這個化療方案包含奧沙利鉑（Oxaliplatin）。
FOLFOX或CAPEOX是奧沙利鉑一線治療的兩個方案。
貝伐單抗可以聯合這兩個方案。西妥昔單抗或帕尼單抗，也可以聯合FOLFOX來治療無KRAS/NRAS/BRAF基因突變的左側結腸癌和直腸癌。
奧沙利鉑對神經系統會造成損傷。使用奧沙利鉑3個月後停葯（其他葯不停），可能有助於減輕損傷。繼續接受3個月的其他藥物治療，共計6個月。如果癌症進展，可能可以重新使用奧沙利鉑（如果此前是因為副作用停止使用奧沙利鉑的話）。只能在副作用終止後才能重新使用奧沙利鉑。
CAPEOX方案中的卡培他濱能造成一種副作用—手足綜合症。這種副作用包括手掌或足底，或手掌足底同時出現發紅，腫脹和疼痛，有時會出現水皰。出現手足綜合症的癥狀，則需要調整卡培他濱的劑量。
二線治療：
含奧沙利鉑的化療方案可能不能阻止癌症進展。如果癌症進展，患者有如下選擇：
1、化療：
- FOLFIRI方案，聯合或不聯合靶向治療。只有在患者是KRAS/NRAS基因正常的左側結腸癌時，才能聯合靶向藥物西妥昔單抗或帕尼單抗。
- 伊立替康，聯合或不聯合靶向治療。只有在患者是KRAS/NRAS基因正常的左側結腸癌時，才能聯合靶向藥物西妥昔單抗或帕尼單抗。對於有BRAF V600E基因突變的患者，可用維莫拉尼和西妥昔單抗或帕尼單抗，聯合伊立替康。
2、靶向治療：
- 達布非尼+曲美替尼，聯合西妥昔單抗或帕尼單抗：BRAF V600E基因突變的患者
- 依那可尼+比美替尼：聯合西妥昔單抗或帕尼單抗：BRAF V600E基因突變的患者
- 拉羅替尼：僅適合NTRK融合陽性患者
3、免疫治療：僅用於MSI-H或dMMR患者
- Pembrolizumab
- Nivolumab，聯合或不聯合ipilimumab。
三線或以上：
如果癌症再次進展，此前沒有接受的一些二線治療方案可能是一個選擇。或者也可以：
- 化療藥物：三氟尿苷和替吡拉西（TAS-102）
- 靶向藥物：瑞格菲尼
- 參加臨牀試驗
- 接受支持治療緩解癥狀
一線使用奧沙利鉑的相關藥物路徑如下：
晚期/轉移性結直腸癌患者一線伊立替康的藥物治療路徑
伊立替康，以及一線使用伊立替康（不含奧沙利鉑）的相關藥物路徑：
如果一個化療方案中包含「IRI」字眼，這表明者這個方案中包含伊立替康/Irinotecan。
FOLFIRI方案包含亞葉酸鈣，氟尿嘧啶和伊利替康。這是一個比較強的方案，一些患者可能不能耐受。靶向藥物貝伐單抗可能聯合FOLFIRI方案。
靶向藥物西妥昔單抗、帕尼單抗，可能可以聯合FOLFIRI。西妥昔單抗、帕尼圖單抗只用於無KRAS/NRAS/BRAF基因突變的左側結腸癌和直腸癌。
小心謹慎的使用伊立替康，如果患者患有吉爾伯特病或血液中膽紅素過高，應該使用低劑量的伊立替康。吉爾伯特病會影響肝臟正確處理膽紅素。
二線治療選擇：
FOLFIRI可能不能阻止癌症進展。如果癌症進展，患者可能有如下選擇：
1、化療：
- FOLFOX方案，聯合或不聯合靶向治療貝伐單抗。
- CAPEOX方案，聯合或不聯合靶向治療貝伐單抗。
- 伊立替康，聯合靶向治療。只有在患者無KRAS/NRAS/BRAF基因突變的左側結腸癌和結腸癌時，才能聯合靶向藥物西妥昔單抗或帕尼單抗。對於有BRAF V600E基因突變的患者，可用維莫拉尼和西妥昔單抗或帕尼單抗，聯合伊立替康。
2、靶向治療：
- 達布非尼+曲美替尼，聯合西妥昔單抗或帕尼單抗：BRAF V600E基因突變的患者
- 依那可尼+比美替尼：聯合西妥昔單抗或帕尼單抗：BRAF V600E基因突變的患者
- 拉羅替尼：僅適合NTRK融合陽性患者
3、免疫治療：僅用於MSI-H或dMMR患者
- Pembrolizumab
- Nivolumab，聯合或不聯合ipilimumab。
三線或以上：
如果癌症再次進展，此前沒有接受的一些二線治療方案可能是一個選擇。或者也可以：
- 化療藥物：三氟尿苷和替吡拉西
- 靶向藥物：瑞格菲尼
- 參加臨牀試驗
- 接受支持治療緩解癥狀
一線使用伊立替康的相關藥物路徑如下：
晚期/轉移性結直腸癌患者一線FOLFOXIRI的藥物治療路徑
FOLFOXIRI方案以及路徑
FOLFOXIRI方案包括氟尿嘧啶和亞葉酸鈣、奧沙利鉑和伊立替康。這是一個較激進的方案，可能有些患者不能耐受。靶向藥物貝伐單抗有時聯合FOLFOXIRI方案。
FOLFOXIRI方案後的二線治療
FOLFOXIRI方案可能不能阻止癌症進展。如果癌症進展，可能的選擇；
l、化療：
- 伊立替康，聯合靶向治療。只有在患者是KRAS/NRAS基因正常的左側結腸癌時，才能聯合靶向藥物西妥昔單抗或帕尼單抗。對於有BRAF V600E基因突變的患者，可用維莫拉尼和西妥昔單抗或帕尼單抗，聯合伊立替康。
- 三氟尿苷和替吡拉西（TAS-102）
2、靶向治療：
- 瑞格菲尼
- 達布非尼+曲美替尼，聯合西妥昔單抗或帕尼單抗：BRAF V600E基因突變的患者
- 依那可尼+比美替尼：聯合西妥昔單抗或帕尼單抗：BRAF V600E基因突變的患者
- 拉羅替尼：僅適合NTRK融合陽性患者
3、免疫治療：僅用於MSI-H或dMMR患者
- Pembrolizumab
- Nivolumab，聯合或不聯合ipilimumab。
FOLFOXIRI方案後的三線或以上:
如果癌症再次進展，其他沒有接受的二線治療可能是一個選擇。其他選擇包括：加入臨牀試驗或接受支持治療。
一線使用FOLFOXIRI的相關藥物路徑如下：
晚期/轉移性結直腸癌患者一線5-FU和卡培他濱的藥物治療路徑
5-FU和卡培他濱，治療路徑：
如下兩個一線治療的毒副作用相對弱一些
- 5-FU/LV：這個方案包括氟尿嘧啶與亞葉酸鈣。首選靜脈輸注。可能聯合貝伐單抗。
- 卡培他濱：可能聯合貝伐單抗。
上述方案的副作用通常不像奧沙利鉑或伊利替康那麼糟糕。因此，如果癌症進展而患者無法耐受上述方案的副作用的話，患者應該選擇支持治療。如果癌症進展而副作用不是太大的話（患者可以耐受），可以考慮二線治療。
二線治療選擇：
l、化療：
- FOLFOX方案，聯合或不聯合貝伐單抗。
- CAPEOX方案，聯合或不聯合貝伐單抗。
- FOLFIRI方案，聯合或不聯合靶向藥物：貝伐單抗或阿柏西普或雷莫蘆單抗單抗。
- 伊立替康，聯合或不聯合靶向治療：貝伐單抗或阿柏西普或雷莫蘆單抗單抗。
- 伊立替康和奧沙利鉑，聯合或不聯合靶向治療貝伐單抗。
2、靶向治療：
- 拉羅替尼：僅適合NTRK融合陽性患者
3、免疫治療：僅用於MSI-H或dMMR患者
- Pembrolizumab
- Nivolumab，聯合或不聯合ipilimumab。
三線及以上：
如果癌症再次進展，二線治療中的沒有嘗試的方案可能是一個選擇。或者也可以：
l、化療
- 伊立替康，聯合或不聯合靶向治療。只有在患者無KRAS/NRAS/BRAF基因突變的左側結腸癌和結腸癌時，才能聯合靶向藥物西妥昔單抗或帕尼單抗。對於有BRAF V600E基因突變的患者，可用維莫拉尼和西妥昔單抗或帕尼單抗，聯合伊立替康。
- 三氟尿苷和替吡拉西（TAS-102）
2、靶向治療：
- 瑞格菲尼
- 達布非尼+曲美替尼，聯合西妥昔單抗或帕尼單抗：BRAF V600E基因突變的患者
- 依那可尼+比美替尼：聯合西妥昔單抗或帕尼單抗：BRAF V600E基因突變的患者
- 參加臨牀試驗
- 接受支持治療緩解癥狀
一線使用5-FU和卡培他濱的相關藥物路徑如下：
晚期/轉移性結直腸癌患者毒性較小的藥物方案
毒性較小的藥物治療方案
化療可能造成很多令人不快的副作用。其中一些化療藥物的副作用比其他藥物更糟糕。對於不能耐受的患者來講，可選擇毒性更低的化療方案。
5-FU和亞葉酸鈣（聯合或不聯合貝伐單抗）是一個選擇。另一個選擇是卡培他濱，聯合或不聯合貝伐單抗。靶向治療也可能是一個選擇，這些藥物治療KRAS/NRAS基因正常的左側結腸癌患者（in the left side of colon）。如果腫瘤是dMMR或MSI-H，免疫治療也是一個選擇。
如果患者能夠耐受如下方案的治療，那麼也許可能嘗試毒副作用更大一些的方案。如果下列毒副作用較小的方案都不能耐受的話，那麼要選擇緩解癥狀的姑息性治療。
Reference：
http://NCCN.org
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