2018年是新葯獲批創紀錄的一年，而這一年，世界上15大生物醫藥公司投入研發的資金數目也首次跨過了1000億美元的大關。雖然根據IQVIA最近的報告，在新葯研發領域，新興醫藥公司對研發創新的貢獻越來越重要，但是大型醫藥公司在新葯開發方面仍然具有不可忽視的影響。近日，「FierceBiotech」公佈了2018年藥物研發投入最多的10大葯企。葯明康德內容團隊將與讀者分享這些大型葯企在研發投入方面的最新進展和佈局。

▲大型葯企研發投入數額和佔銷售額比例一覽（圖片來源：FierceBiotech官網）

公司：羅氏（Roche）

研發投入：109.8億美元

研發投入佔銷售額比重：19.3%

羅氏一直是生物醫藥領域研發投入最多的公司之一。該公司2018年的研發投入比2017年增長了6%。該公司有16款新分子實體（new molecular entities, NME）處於臨牀後期研發階段。其中兩款新葯預計在今年獲批。「first-in-class」抗CD79b抗體偶聯藥物（ADC）polatuzumab vedotin已於昨日提前2個月獲得FDA加速批准，與苯達莫司汀與rituximab聯用，治療難治的瀰漫性大B細胞淋巴瘤（DLBCL）成人患者。這一組合療法與標準療法相比，能夠將患者的完全緩解率提高一倍有餘。

另一款今年可能獲得批准的創新葯是「不限癌種」的精準療法entrectinib，它是一款能夠在中樞神經系統（CNS）中生效的ROS1/NTRK/ALK小分子抑製劑。在上週剛結束的美國臨牀腫瘤學會（ASCO）年會上公佈的最新數據表明，對於攜帶NTRK，ROS1或ALK基因融合的實體瘤兒科患者來說，entrectinib達到100%的總緩解率。

圖片來源：參考資料[2]

除了這兩款新葯以外，治療視神經脊髓炎的抗IL-6抗體satralizumab可能在今年遞交監管申請，它已經獲得了FDA授予的突破性療法認定。治療脊髓性肌肉萎縮症（SMA）的口服療法risdiplam也獲得了積極的臨牀試驗結果，有望在今年遞交監管申請。如果獲得批准，將為SMA患者帶來除了基因療法和反義寡核苷酸療法以外的口服治療選擇。

公司：強生（Johnson & Johnson）

研發投入：107.6億美元

研發投入佔銷售額比重：13.2%

強生公司在世界各地構建的JLABS研發基地幫助將早期科學突破轉化成尖端創新藥物和科技。近日，強生旗下的楊森（Janssen Pharmaceutical Companies）公司表示，該公司有望在2019-2023年期間推出至少10款重磅新葯！

其中，治療尿路上皮癌的「first-in-class」特異性FGFR抑製劑Balversa（erdafutinib）和治療成年治療抵抗性抑鬱症患者的Spravato（esketamine）已經分別在今年4月和3月獲得FDA的批准。

出了上述公佈的潛在重磅新葯以外，強生公司還致力於開發多種創新治療模式的技術平臺，其中包括細胞療法，RNAi療法，和基因療法等等。

▲楊森公司的多種在研療法技術平臺（圖片來源：參考資料[3])

該公司與中國的南京傳奇合作開發靶向BCMA的CAR-T療法和公司內部開發的靶向血紅素的CAR-T療法將是強生公司近期細胞療法的主攻方向。楊森同時在提高自身製造細胞療法的生產能力，並且開發解決自體療法侷限的下一代細胞療法。

圖片來源：參考資料[3]

在基因療法方面，楊森的研發策略是首先靶向眼睛這類解剖學上隔離的器官。該公司與MeiraGTx今年達成研發合作，共同開發治療遺傳性視網膜疾病的基因療法。

該公司還與Arrowhead公司去年達成研發合作，開發治療乙肝的RNAi創新療法。這是楊森公司利用基因沉默技術開發創新療法的策略之一。

圖片來源：參考資料[3]

公司：默沙東（MSD）

研發投入：97.5億美元

研發投入佔銷售額比重：23%

默沙東目前在進行超過1000項臨牀試驗，檢測其重磅抗癌免疫檢查點抑製劑Keytruda治療不同類型癌症的療效。這款抗PD-1抗體的表現也非常出色，今日又獲得FDA批准，成為治療頭頸癌的一線療法。今年Keytruda還獲得批准擴展其治療非小細胞肺癌患者的範圍，與Inlyta聯用一線治療晚期腎細胞癌患者，以及作為輔助療法，在手術切除後治療黑色素瘤轉移到淋巴結中的癌症患者。

除了Keytruda，默沙東還在疫苗領域有深入佈局，目前有4款疫苗處於臨牀後期研發階段。其中包括預防埃博拉病毒的疫苗和預防兒童肺炎的15價肺炎疫苗。這款疫苗已經獲得FDA授予的突破性療法認定，並且在日前達到2期臨牀終點。

公司：諾華（Novartis）

研發投入：91億美元

研發投入佔銷售額比重：17.5%

諾華公司對研發的投入一直在大型葯企中名列前茅。這些投資在2019年也將帶來不俗的收穫。迄今為止，該公司已有三款重磅新葯獲批，分別是治療多發性硬化症（MM）的Mayzent（siponimod），治療SMA的基因療法Zolgensma，和第一款治療攜帶PIK3CA突變的PI3K抑製劑alpelisib。該公司今年預計還可能有一款潛在重磅新葯獲批，它是治療濕性AMD的雙特異性抗體brolucizumab。

該公司未來3年中將可能有10餘款重磅新葯上市，關於這些新葯的信息葯明康德內容團隊已經在日前做過詳細介紹。除此以外，根據諾華內部評估，該公司2019年的藥物研發管線中73%的研發項目可能成為「first-in-class」藥物。

圖片來源：參考資料[4]

在基因療法方面，通過收購AveXis公司，諾華的基因療法技術平臺目前包含了9個研發項目。該公司還通過與Lutathera的合作和收購Endocyte公司構建了放射性配體（radioligand）療法平臺，目前這一技術平臺中有多項藥物研發項目，用於治療前列腺癌、乳腺癌、神經母細胞瘤等癌症。

公司：輝瑞（Pfizer）

研發投入：80.1億美元

研發投入佔銷售額比重：14.9%

輝瑞公司在去年進行了結構重組，將所有新葯研發項目納入一個名為輝瑞生物醫藥（Pfizer Biopharmaceuticals）的部門。截至2019年4月30日，該公司的研發管線中包括97個研發項目，其中30個處於2期臨牀階段，23個處於3期臨牀階段，10個處於監管申請階段。其中可能有15個潛在重磅藥物在2022年之前獲得批准。

圖片來源：參考資料[5]

這些研發項目中的一個重心是與德國默克（Merck KGaA）合作開發的PD-L1抗體Bavencio（avelumab）。目前有30個臨牀研究檢測Bavencio作為單葯或組合療法的一員，治療15種不同癌症類型的療效。近日，Bavencio和Inlyta構成的組合療法已經獲得FDA批准，一線治療晚期腎細胞癌患者。

該公司開發的tafamidis已經獲得FDA批准上市，用於治療因為野生型或遺傳性轉甲狀腺素蛋白介導的澱粉樣變性引起的心肌病（ATTR-CM）。這是FDA批准的第一款治療ATTR-CM的療法。

在處於後期研發階段的研發項目中，治療特應性皮炎的JAK1抑製劑abrocitinib在3期臨牀試驗中獲得積極頂線結果。與禮來（Eli Lilly）合作開發的NGF抑製劑tanezumab也在治療多種慢性疼痛的3期臨牀試驗中達到主要終點。

基因療法正在成為大型醫藥公司佈局的重點領域，輝瑞也在今年與Vivet Therapeutics公司達成研發合作，開發治療治療威爾遜病（Wilson Disease）的基因療法，並且有權利通過收購Vivet公司，獲得其所有基於創新腺相關病毒（AAV）技術的在研產品。

公司：賽諾菲（Sanofi）

研發投入：66.6億美元

研發投入佔銷售額比重：17.1%

前羅氏藥物研究和早期開發負責人John Reed博士去年加入賽諾菲，領導其研發管線的開發。在他的領導下，賽諾菲公司的研發重心將向疫苗和專科治療領域（specialty care）轉移。今年，該公司在這兩個領域也有所斬獲。治療獲得性血栓性血小板減少性紫癜（aTTP）的Cablivi（caplacizumab）獲得FDA批准上市。這是一款靶向抗血管性血友病因子（vWF）的納米抗體。而該公司開發的登革熱疫苗Dengvaxia也在5月份獲得FDA批准。這是第一款獲得FDA批准的登革熱疫苗。

除此之外，該公司和Lexicon Pharmaceuticals公司聯合開發的SGLT1/2雙重抑製劑Zynquista（sotagliflozin）獲得歐盟批准治療1型糖尿病患者。這是這一療法首度獲批治療1型糖尿病患者。

▲賽諾菲藥物研發管線中的新分子實體（圖片來源：參考資料[6]）

在該公司處於臨牀後期研發階段的在研療法中，治療複發/難治性多發性骨髓瘤（MM）的抗CD38單克隆抗體isatuximab在3期臨牀試驗中已經獲得積極結果，預計在今年遞交監管申請。在今年ASCO年會上公佈的3期臨牀試驗結果表明，將istauximab加入到pomalidomide和dexamethasone構成的組合療法中，可以將患者的無進展生存期提高5個月（11.5個月比6.47個月），將這些患者疾病進展或死亡風險降低了40%。

公司：百時美施貴寶（BMS）

研發投入：63.4億美元

研發投入佔銷售額比重：28%

BMS的研發管線中，免疫檢查點抑製劑一直佔據著重要的位置。該公司開發的抗CTLA-4抗體Yervoy和抗PD-1抗體Opdivo是免疫檢查點抑製劑中的代表性藥物。BMS的很多研發投入與開展不同臨牀試驗，檢驗基於免疫檢查點抑製劑的組合療法在治療不同癌症類型中的療效相關。BMS去年還與Nektar公司達成研發協議，開發創新免疫組合療法。

今年年初，BMS以740億美元收購新基（Celgene）公司，這一收購在今年四月獲得股東批准，預計在今年第三季度完成。這一交易將給BMS帶來豐富的研發管線，其中治療貧血的luspatercept，治療骨髓纖維化的JAK2抑製劑fedritinib，和治療多發性硬化症的ozanimod都已經遞交上市申請。Luspatercept和fedritinib還獲得了優先審評資格，有望今年獲得批准。

公司：阿斯利康（AstraZeneca）

研發投入：59.3億美元

研發投入佔銷售額比重：27%

阿斯利康去年對公司的結構也進行了重組，將MedImmune併入公司內部，並且將新葯研發部門分為腫瘤學和生物醫藥（包括非腫瘤學的研發項目）兩大塊。

圖片來源：參考資料[6]

腫瘤學是阿斯利康公司的研發重心，該公司擁有多樣化的抗癌產品組合和研發項目。在剛剛結束的ASCO年會上，該公司與默沙東聯合開發的PARP抑製劑Lynparza在治療胰腺癌的3期臨牀試驗中，顯著延長攜帶生殖系BRCA突變（gBRCAm）患者的無進展生存期。

該公司斥資69億美元與第一三共（Daiichi Sankyo）聯合開發的靶向HER2的抗體偶聯藥物trastuzumab deruxtecan在治療多種HER2+癌症中也表現出卓越的療效，有望在今年遞交監管申請。

圖片來源：參考資料[7]

預計在2019年下半年，阿斯利康公司將遞交近10項監管申請，其中包括在中國獲得首批的治療腎性貧血的roxadustat。

公司：禮來（Eli Lilly）

研發投入：53.1億美元

研發投入佔銷售額比重：23.2%

禮來公司在今年年初宣佈以80億美元的價格收購開發精準療法的Loxo Oncology公司，並且獲得了該公司的三款靶向抗癌療法，包括一款新一代TRK抑製劑，一款口服BTK抑製劑，和名為LOXO-292的RET抑製劑。LOXO-292已經獲得了FDA授予的突破性療法認定，用於治RET+甲狀腺癌和非小細胞肺癌患者。

禮來的藥物研發管線中，血管內皮生長因子2（VEGFR2）拮抗劑Cyramza（ramucirumab）獲得FDA批准，治療甲胎蛋白（AFP）水平高於400 ng/ml，接受過sorafenib治療的肝細胞癌患者。CGRP抗體Emgality（galcanezumab-gnlm）也在上週獲得FDA批准治療陣發性叢集性頭痛成人患者。

禮來公司有多款靶向IL-23/IL-17這一明星信號通路的獲批和在研療法。其中，靶向IL-17A的Taltz（ixekizumab）在治療治療非放射性軸性脊柱關節炎（nr-axSpA）的3期臨牀試驗中，達到主要終點和所有重要的次要終點。它可能成為第一款治療nr-axSpA的IL-17A拮抗劑。而靶向IL-23的mirikizumab在治療克羅恩病的2期臨牀試驗中也獲得了積極結果。

公司：葛蘭素史克（GSK）

研發投入：51億美元

研發投入佔銷售額比重：12.6%

截至2019年第一季度末，GSK藥物研發管線中有45款在研療法和13款在研疫苗。該公司於去年年底收購了TESARO，並且在今年年初與德國默克達成合作協議，共同開發雙特異性免疫療法M7824。這兩項舉措顯示出GSK公司對腫瘤學領域藥物研發的重視。

在腫瘤學方面，該公司將進行多項臨牀試驗，擴展從TESARO獲得的PARP抑製劑Zejula的適用範圍。該公司自主研發的靶向BCMA抗原的抗體偶聯藥物belantamab mafodotin（GSK2857916）在治療複發/難治性MM患者的臨牀試驗中獲得積極結果，達到60%的ORR，其中完全緩解的患者比例達到15%。GSK預計今年將開展4項關鍵性臨牀試驗，檢測這一療法治療不同類型MM患者的療效。

參考資料：

[1] The top 10 pharma R&D budgets in 2018. Retrieved June 11, 2019, from fiercebiotech.com/speci

[2] Roche Analyst Event. Retrieved June 11, 2019, from roche.com/dam/jcr:b8bc8

[3] Janssen R&D strategy. Retrieved May 15, 2019, from johnsonandjohnson.gcs-web.com

[4] Meet Novartis Management. Retrieved May 22, 2019, from novartis.com/sites/www.

[5] Pfizer First Quarter 2019. Retrieved June 11, 2019, from s21.q4cdn.com/317678438

[6] Sanofi Q1 2019 Results. Retrieved June 11, 2019, from sanofi.com/-/media/Proj

[7] Meet AZN management: ASCO 2019 Opening Session. Retrieved June 11, 2019, from astrazeneca.com/content

[8] Phase 3 trial of isatuximab combination therapy showed 40% reduction in the risk of disease progression or death for patients with relapsed/refractory multiple myeloma. Retrieved June 11, 2019, from globenewswire.com/news-

[9] AstraZeneca Q1 2019 Results, Retrieved June 11, 2019, from astrazeneca.com/content

[10] Q1 2019 Results. Retrieved June 11, 2019, from gsk.com/media/5556/q1-2


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