上一回說到，有了人源化免疫系統，可以做很多事情，到底可以做些什麼呢？

別急，我給你舉幾個例子，你就明白了。

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病毒感染相關研究

HIV病毒入侵大腦

人類免疫缺陷病毒（HIV）可以感染人的免疫細胞，但不能感染小鼠的免疫細胞，因此普通小鼠模型無法為HIV治療研究貢獻力量。最近的研究發現，即使在猴子身上測試有效的抗HIV抗體藥物到臨床前測試時也可能發現對人無效，可見HIV感染免疫細胞的特異性和信號通路的獨特性。現在，小鼠獲得了人的免疫系統，就可以用感染HIV的小鼠測試相關藥物了，你說，是不是很厲害？

同樣的套路還可以用在肝炎病毒HBV/HCV上，同樣是無法感染小鼠的病毒，但是基於肝細胞強大的再生能力，把人的肝臟細胞整合到無免疫排斥的小鼠肝組織當中，就可以形成可感染HBV/HCV的嵌合肝小鼠模型了。由於肝臟不僅可以感染病毒，也是藥物代謝的場所，因此這樣的嵌合肝模型除了評價肝炎病毒治療外，也可以用於評價藥物在體內人肝細胞中的代謝途徑。與人體內真實情況的相似性遠遠大於其它動物模型。

在嵌合肝模型上還可以進一步做更多的基因改造，例如轉基因使基發展成為具有完整病毒生命周期的慢性HBV以研究複雜的免疫應答。

此外，EB病毒（人類皰疹病毒IV型）感染也可以在此模型上進行研究，通過進一步改造白細胞HLA配體的同源性，可以重建激活NK細胞對EBV的識別，進而進行免疫治療。

2

腫瘤相關研究

熱度非常高的CAR-T細胞治療方法，將患者的T細胞經過遺傳工程重組後輸回患者體內，重組T細胞產生的共刺激因子能使T細胞發現並攻擊身體內的癌細胞。

目前CAR-T治療成功的案例僅在血液腫瘤領域，實體瘤仍在初期的研究階段。由於免疫系統人源化小鼠體內的免疫環境與人極其相似，因而可以用於評價包括CAR-T在內的腫瘤免疫療法。

同樣和CAR-T治療思路相似的 Bi-specific T-cell engager體系，無需在T細胞表面表達增強協同因子，而是在體內注入能夠吸引T細胞富集的雙特異性蛋白。對此體系進行進一步優化得到 Tri-specific T- cell engager，添加共刺激信號，可產生更強的腫瘤殺傷力。該體系對於可識別腫瘤細胞表面特異抗原的實體瘤有一定的治療效果。

換個思路，將人源化免疫系統方法發散應用，可以得到以急性髓性白細胞建模的AML重現模型。在重度免疫缺陷小鼠背景上增加如IL-3和GM-CSF因子的人源化轉基因可增加AML建模的可靠性，通過對骨髓生態位(BM-niche)的改造，亦可促進急性髓性白細胞植入並增加細胞植入種類的多樣性，更好地研究AML的機制和藥物篩選。

對人源化小鼠接種腫瘤抗原，將免疫獲得的B細胞在體外進行永生化基因改造，並與腫瘤抗原共培養，篩選得到分泌與腫瘤細胞結合能力強抗體的B細胞株，其抗體可以與PD1抗體協同抑制腫瘤生長。

3

永不滿足的科學家

現在的CD34+造血幹細胞人源化重建雖然已經非常強大，卻仍有一定的局限性。比如，人源T細胞在小鼠胸腺上發育的過程受到小鼠主要組織相容性複合體MHC的限制， T細胞可能無法針對某些腫瘤特異性抗原進行反應。另一方面，由於淋巴結髮育的缺陷和細胞因子的物種特異性，髓細胞和B細胞無法完全成熟併產生足夠的抗體反應，尤其是IgG應答。

針對這些問題，科學家們又開始了漫漫改造之路，通過在嚴重免疫缺陷小鼠上進一步增加人源基因的表達，如Il-6, Il-2, Il-3，GM-CSF, TPO, Sirpa等一系列信號分子的人源化，可增加B細胞和NK細胞譜系分化的多樣性，克服上述問題。同時還有更多關於紅細胞譜系分化的小竅門，就不在這裡細說了。

說了這麼多，你知道免疫系統人源化小鼠是用來做什麼的了么？如果還想了解更多，可以報名參加第二屆國際人源化動物模型論壇。

上文中的有趣故事只是本次會議嘉賓摘要的冰山一角哦！期待你的光臨，用全新視角審視動物模型。

撰寫 齊心

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