【醫學前沿】PD1單克隆抗體體外特徵(一)
醫科院腫瘤醫院李峻嶺醫生
以PD1/PDL1單抗所代表的免疫療法,從2014年獲批以來,在腫瘤治療方面顯示了巨大的潛力,國內外諸多藥企紛紛研發,面對這些如雨後春筍般出現的同類型新藥,很多人這時候都有一個大大的問號,這些藥物有什麼不同?
爲了解決困惑,我們會追根溯源到臨牀前評估方面進行分析,希望能夠啓發大家更多的思考。
單克隆抗體的基本結構及功能
抗體是由B細胞受抗原刺激後增殖分化爲漿細胞所產生的,具有多種生物學功能、介導體液免疫的重要效應分子,單克隆抗體是由單一雜交瘤產生,針對單一抗原表位的特異性抗體,結構均一、純度高、特異性強且易於製備。
結構決定功能,是後面一切的基礎。
抗體基本結構是兩條完全相同的重鏈和兩條完全相同的輕鏈通過二硫鍵連接的呈Y形的單抗,每條肽鏈分別由2~5個約110個氨基酸,序列相似但功能不同的結構域(又稱功能區)組成。抗體在結構上可分爲抗原結合域Fab和結晶區域Fc ,Fab段由輕鏈和部分重鏈構成,特異性識別腫瘤相關抗原,而Fc 段則由剩餘的重鏈部分構成,可與補體或免疫細胞(如自然殺傷細胞、巨噬細胞和中性粒細胞) 表面的Fc受體結合以激活相應的免疫應答,即抗體依賴的細胞毒性作用( antibody-dependent cell-mediated cytotoxicity,ADCC)、抗體依賴的細胞吞噬作用(antibody-dependent cell-mediated phagocytosis ,ADCP) 和補體依賴的細胞毒性作用( complement-dependent cytotoxicity,CDC) 。Fc也決定了抗體自身免疫原性,與抗藥抗體(ADA)相關,一方面通過中和抗體對藥代動力學產生影響,另一方面也可通過其他機制幹擾,比如藥物-抗藥物抗體複合物形成空間位阻,妨礙藥效的發揮,從而影響藥物的清除、血漿半衰期和生物分佈[1]。