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　　作者：Paris

　　導語

　　時至今日，疫苗仍是人類面對疾病的最佳防衛武器。回顧歷史，正是依靠疫苗，人類才得以終結肆虐的天花、脊椎灰質炎等高發疾病。嵌合抗原受體T淋巴細胞（CAR-T）和免疫覈查點信號阻斷抗體PD-1/PD-L1的創新和臨牀應用更是證明了癌症疫苗的里程碑性地位。

　　治療性癌症疫苗領域經過百年的積澱，最近也獲得了重要進展。個體化癌症疫苗的開發和應用，成爲癌症免疫治療的又一條新途徑。

　　近日，蘇黎世聯邦理工學院的科學家們開發了一種方法，使他們能夠確定哪些分子適合於患者的特異性免疫疫苗，從而達到個體化癌症疫苗治療的效果。 該文章以“Deciphering CD4+ T cell specificity using novel MHC–TCR chimeric receptors, ”爲題在線發表在頂級核心期刊《Nature immunology》雜誌上。

　　免疫治療通過激活免疫T細胞的功能，特異性識別並消滅腫瘤細胞，是人類未來攻克癌症的最有潛力的手段之一。免疫T細胞表面受體（T-cell Receptor, TCR）在識別並清除腫瘤細胞的過程中發揮着關鍵作用。但是，如何讓T細胞更好應用於癌症治療一直是各國科學家面臨的重點和難點，而其中最核心的問題之一是TCR如何鑑定免疫原性腫瘤T細胞。

　　目前識別 T 細胞的方法遵循兩個主要策略。第一個是基於檢測 PMHC-TCR相互作用, 通過染色T細胞重組主要組織相容性-(MHC) 四聚體或選擇噬菌體顆粒, 酵母或昆蟲細胞顯示肽–MHC 複合物與重組 TCRs4–6、10。這些方法受到重組試劑與配體的結合親和力的嚴重限制, 這種親和力可能會有很大差異。第二種策略是測量T細胞激活與抗原表達細胞 (Apc) 顯示肽池或位置掃描組合肽庫的共培養中的 T 細胞激活。這些繁瑣的方法定義了導致 T 細胞激活的肽。然而, 許多 T 細胞不與這樣的肽池反應。此外, 這些共同的基於肽的方法的預測能力是可變的, 因爲隨機肽序列一直以來飽受質疑, 並確定的肽圖案往往是模糊的，抑或不對應於天然肽。最後, 由於 MHC ii 類所呈現的肽的多樣性比 MHC i 類的多數倍級高, 因此爲 CD4+ T 細胞尋找特定肽是非常困難的。爲了解決這些問題, 我們設計了一種方法, 在篩選工程的標記細胞, 表達攜帶 CNA 衍生肽的新型PMHC-TCR(MCR) 混合分子庫的基礎上, 發現 CDNA-分離T細胞所識別的表位。這種方法克服了目前使用的方法的限制, 提供了大量的 Apc, 每個Apc提供一個獨特的肽。

　　因爲T細胞是特殊的，總是隻識別一種特定的肽，就像鑰匙只能識別一個鎖一樣，這種類型疫苗的另一個先決條件是病人有能夠識別這些癌症肽的T細胞。因此，在醫生對癌症患者進行免疫之前，必須進行實驗室檢測，以尋找相應的T細胞和肽對。一個被T細胞識別的肽可以用來進行個性化免疫。

　　ETH研究人員收集了幾百萬個標記細胞來進行試驗，每個細胞表面都有腫瘤中發現的許多肽中的一個。標記細胞與T細胞相互作用就會變綠，因爲它識別了這個肽。這使得科學家們能夠識別癌症患者的T細胞所識別的那些腫瘤多肽。

　　他們首先在小鼠乳腺癌模型中，進行了試驗，結果顯示他們的方法是有效的。在免疫小鼠中，免疫系統確實會攻擊腫瘤；而在科學家用來作爲對照的非免疫小鼠中，這種情況卻並沒有發生。

　　從根本上說，該技術和個性化免疫技術爲所有癌症的治療帶來了希望——特別是與檢查點抑制劑相結合，不僅如此，該技術也可以用於研究和治療自身免疫性疾病，如多發性硬化症或1型糖尿病。

　　研究結果不僅爲T細胞精確識別不同免疫原性抗原提供了重要的理論依據，同時對新生抗原的精確預測、新興免疫治療藥物的開發以及優化疾病臨牀免疫治療方案提供了關鍵的基礎理論和技術支持。

　　未來如何能夠通過這一規律，找到特異性識別腫瘤的T細胞並加以擴增，使其能夠更有效的殺傷腫瘤細胞，是未來腫瘤免疫治療（特別是實體瘤）的臨牀研究的重要方向之一。

　　參考文獻:

　　Jan Kisielow, Franz-Josef Obermair & Manfred Kopf Deciphering CD4+ T cell specificity using novel MHC–TCR chimeric receptors

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