2018年對生物醫藥行業來說，是不平凡的一年，無論是FDA批准新葯的數量，還是生物技術公司募資和IPO水平，都創下了歷史紀錄。還有不到4天，2019年就要到來了，生物醫藥行業在這一年會維持怎樣的勢頭？哪些創新療法值得關注？在今天的這篇文章裏，我們將結合《Vantage 2019 Preview》報告，與讀者分享在2019年，20大值得關注的在研療法。值得一提的是，它們均已進入到了後期臨牀研發。

癌症領域

從小分子到抗體偶聯藥物，從雙特異性T細胞接合器到CAR-T細胞療法，2019年，癌症仍然將是最火熱的醫藥研發領域之一。在20款2019年值得關注的臨牀後期療法中，癌症療法佔了7項。

療法：JCAR017

公司：新基（Celgene）

新基公司的JCAR017是旗下Juno Therapeutics公司研發的靶向CD19的CAR-T療法。在今年的美國血液學會年會上公佈的最新數據表明，在治療複發/難治性慢性淋巴性白血病（CLL）患者的1/2期臨牀試驗中，JCAR017獲得了高達81%的客觀緩解率和43%的完全緩解率。在2019年，這款CAR-T療法治療淋巴瘤和白血病的2/3期臨牀數據將會公佈，這將關係到它能否成為第三款獲得FDA批准的CAR-T療法。

療法：NKTR-214

公司：Nektar Therapeutics

NKTR-214是Nektar Therapeutics公司的主打免疫刺激療法。它能夠有傾向性地和CD8+ T細胞表面的CD122受體相結合，從而刺激CD8+ T細胞的增殖。而CD8+ T細胞是殺傷癌症的主要效應細胞之一。Nekta公司憑藉這一產品與百時美施貴寶，輝瑞等公司簽署多項合作協議，探索NKTR-214與多種癌症免疫療法聯用的療效。檢驗NKTR-214與BMS的PD-1抑製劑Opdivo聯用治療多種癌症的PTVOT-02 2期臨牀試驗將在2019年繼續彙報結果。這些結果可能決定NKTR-214的開發前景。

療法：bb2121

公司：新基/bluebird bio

在治療血液癌症的領域，B細胞成熟抗原（BCMA）是一個火熱的靶點。bb2121是一款靶向BCMA靶點的CAR-T細胞療法，它已經獲得FDA授予的突破性療法認定。目前檢驗bb2121治療複發/難治性多發性骨髓瘤患者的關鍵性2期臨牀試驗已經完成註冊。bb2121有可能成為治療多發性骨髓瘤的「first-in-class」靶向BCMA療法。預計FDA可能會在2020年對這款療法做出決定。

療法：GSK2857916

公司：葛蘭素史克（GSK）

GSK的GSK2857916是一款靶向BCMA的抗體偶聯藥物（ADC），也是該公司在腫瘤領域的主打在研產品之一。它已經獲得FDA授予的突破性療法認定。在今年《The Lancet Oncology》上發表的研究表明，該療法在治療複發/難治性多發性骨髓瘤（MM）患者的1期臨牀試驗中，達到60%的客觀緩解率。檢驗GSK2857916治療MM的2期臨牀試驗已經於今年6月展開，預計在2019年中期彙報頂線結果。

療法：DS-8201

公司：第一三共（Daiichi Sankyo）

第一三共公司的DS-8201（[Fam-] Trastuzumab Deruxtecan）是一款抗體偶聯藥物，將人源化的HER2抗體與創新拓撲異構酶I抑製劑細胞毒素連接在一起。它旨在靶向遞送化療藥物，從而減少化療的全身性副作用。目前，它在多項2/3期臨牀試驗中接受檢驗，治療HER2陽性的轉移性乳腺癌、胃癌、結直腸癌、非小細胞肺癌等癌症種類。它已獲得FDA授予的突破性療法認定。治療乳腺癌的3期臨牀試驗結果有望在2020年公佈。

療法：PF-05280586

公司：輝瑞（Pfizer）

PF-05280586是輝瑞公司開發的rituximab的生物類似葯。Rituximab是一款抗CD20單克隆抗體，它可以用於治療CD20陽性非霍奇金淋巴癌，慢性淋巴性白血病，類風濕性關節炎等疾病。輝瑞公司為PF-05280586遞交的生物製劑許可申請已經在今年9月被FDA接受，它可能在2019年第三季度獲批。

療法：ARGX-110

公司：Argenx

ARGX-110（又名cusatuzumab）是一款「first-in-class」CD70抗體。CD70是在多種腫瘤上特異性表達的新免疫檢查點，在健康細胞中表達量很低。ARGX-110可以通過抑制腫瘤細胞增殖、直接殺死腫瘤細胞和防止腫瘤免疫逃逸三種方式起到抗癌效果。在今年ASH年會上公佈的治療急性骨髓性白血病和高風險骨髓增生異常綜合徵（MSD）患者的1/2期臨牀試驗結果表明，ARGX-110達到高達92%的總緩解率和42%的完全緩解率。強生集團剛剛斥資18億美元購買了這款抗癌新葯的全球研發和推廣權。

非酒精性脂肪肝領域

隨著人們生活水平的提高和肥胖症患者的增加，非酒精性脂肪肝（NASH）的發病率也在持續上升。NASH可能導致肝臟纖維化、肝硬化、肝癌和肝功能衰竭。未來NASH將成為肝臟移植的首要原因。目前還沒有獲得FDA批准治療NASH的療法，因此這一領域可能產生重磅藥物。

療法：elafibranor

公司：Genfit

Genfit公司的PPARα/δ激動劑elafibranor治療NASH的3期臨牀試驗數據將在2019年公佈。近日，該公司發布的最新數據表明，elafibranor在治療原發性膽汁性膽管炎的2期臨牀試驗中達到主要終點。它是獲得FDA批准治療NASH的第一款新葯的有力競爭者之一。

▲Elafibranor分子結構式（圖片來源：Anypodetos [CC0], from Wikimedia Commons）

療法：MGL-3196

公司：Madrigal Pharmaceuticals

MGL-3196是另一款旨在治療NASH患者的候選藥物。它是一款「first-in-class」 的甲狀腺激素受體（THR）β特異性激動劑。在今年11月公佈的2期臨牀試驗結果表明，MGL-3196不但能夠降低LDL膽固醇和其它導致動脈粥樣硬化的脂質水平，而且能夠顯著清除NASH癥狀。這一療法的3期臨牀試驗將在2019年進行。

其它領域

療法：VX-659 + Tezacaftor + Ivacaftor

公司：Vertex Pharmaceuticals

Vertex公司的VX-659/Tezacaftor/Ivacaftor三聯療法是該公司開發的治療囊性纖維化的最新組合療法之一。它能夠從多個方面改進攜帶基因突變的囊性纖維化跨膜電導調節因子（CFTR）的功能。近日，Vertex公司宣佈這一三聯療法在兩項3期臨牀試驗中取得積極頂線結果。該公司預計在2019年對VX-659三聯組合和另一新一代矯正劑VX-445構成的三聯組合的最終試驗結果進行評估，選擇最佳方案向監管機構提交新葯申請。

療法：口服semaglutide

公司：諾和諾德（Novo Nordisk）

諾和諾德的semaglutide的注射版已經在2017年獲得FDA批准治療2型糖尿病。這是一款胰高血糖樣肽-1（GLP-1）受體激動劑，它能夠促進胰島素分泌，抑制胰高血糖素分泌，加快葡萄糖代謝。每日一次的口服semaglutide在多項3期臨牀試驗中表現良好，並且不會提高患者心血管疾病風險。諾和諾德預計將於2019年上半年向監管機構遞交新葯申請，並可能使用優先審評券來加快藥物審評進程。

療法：aducanumab

公司：渤健（Biogen）

渤健和衛材（Eisai）公司共同開發的治療阿茲海默病的aducanumab（BIIB037）是從健康老年人的B細胞庫中篩選出的澱粉樣蛋白單克隆抗體。這些老年人雖然年事已高，但是沒有出現任何認知能力下降或者認知能力下降異常緩慢。該公司在今年10月公佈的1B期臨牀試驗長期結果表明，aducanumab能夠持續減少澱粉樣蛋白沉積，並且可能延緩阿茲海默病患者的認知能力衰退。檢驗aducanumab的3期臨牀試驗已於2018年7月完成註冊，預計在2019年末/2020年初公佈關鍵性數據。

療法：ARGX-113

公司：Argenx

ARGX-113（efgartigimod）是治療IgG介導的自身免疫性疾病的「first-in-class」抗體片段。它通過與IgG回收受體FcRn結合，防止IgG的回收，從而讓導致自身免疫性疾病的IgG抗體更快耗竭。在今年的ASH年會上公佈的最新1/2期臨牀結果表明ARGX-113表現出良好的安全性和耐受性，而且能夠顯著降低IgG水平。在免疫性血小板減少症（ITP）患者中能夠顯著提高血小板水平。Argenx公司已經決定將開展3期臨牀試驗，檢驗這款藥物治療ITP患者的療效。ARGX-113的2期和3期結果將在2019年開始公佈。

療法：ozanimod

公司：新基

新基公司治療複發性多發性硬化症（MS）的ozanimod是一種口服、創新S1P1/S1P5受體調控劑，通過與S1P1受體結合，它可以防止特定被激活的淋巴細胞遷移到炎症病竈處，從而減低炎症反應。而與S1P5結合可以幫助增強髓鞘再生，防止神經損傷。在已經結束的3期試驗中，ozanimod的療效優於目前MS的標準療法。新基公司預計在2019年第一季度向FDA遞交新葯申請。

▲Ozanimod分子結構式（圖片來源：Ed (Edgar181) [Public domain], from Wikimedia Commons）

療法：Valoctocogene Roxaparvovec

公司：BioMarin

Valoctocogene Roxaparvovec是治療A型血友病的基因療法，它使用AAV病毒載體將表達正常凝血因子VIII的基因導入患者體內，旨在進行一次基因療法後，讓血友病患者長期不需要接受凝血因子替代療法。它已經獲得FDA授予的突破性療法認定。這一療法目前在3期臨牀試驗中接受檢驗。它可能在2019年下半年通過加速渠道遞交監管申請。

療法：SGT-001

公司：Solid Biosciences

SGT-001是Solid公司開發的治療杜氏肌營養不良症（DMD）的基因療法。它使用AAV9病毒載體將遞送一種合成的抗肌萎縮蛋白基因。這種基因能夠在肌肉中表達抗肌萎縮蛋白的替代蛋白，從而延緩或中止DMD的疾病進展。它已經獲得FDA授予的孤兒葯資格和罕見兒科疾病認定（RPDD）。該療法的1/2期臨牀試驗的中期結果預計在2019年上半年公佈。

療法：voxelotor

公司：Global Blood Therapeutics

Voxelotor是治療鐮狀細胞貧血癥的小分子創新療法。它能夠增強血紅蛋白與氧氣的結合能力，從而防止血紅蛋白聚集，提高血紅蛋白水平和氧氣運輸的結果。在今年的ASH年會上公佈的最新數據表明，這一療法可以顯著提高鐮狀細胞貧血癥患者的血紅蛋白水平。美國FDA已經同意使用加速批准途徑對voxelotor的新葯申請進行審評。這意味著這款藥物可能在2019年獲得加速批准。

療法：filgotinib

公司：吉利德科學（Gilead Sciences） / Galapagos

Filgotinib是一種特異性JAK1抑製劑。在今年9月公佈的治療類風濕性關節炎（RA）患者的3期臨牀試驗中，filgotinib達到了試驗的主要終點和所有關鍵性次要終點，與安慰劑相比，顯著降低患者的疾病癥狀。該療法的療效和安全性數據可能讓它成為「best-in-class」治療RA的JAK1抑製劑。吉利德科學/Galapagos有望在2019年向FDA遞交新葯申請。

療法：pamrevlumab

公司：FibroGen

Pamrevlumab是一款全人源化的結締組織生長因子（CTGF）單克隆抗體。CTGF是介導組織纖維化和與其相關疾病的重要因子。這些疾病包括特發性肺纖維化（IPF），胰腺癌和杜氏肌營養不良症（DMD）。Pamrevlumab可以抑制CTGF活性，該療法已經獲得美國FDA授予的快速通道資格，用於治療IPF。在2019年，該療法治療IPF和胰腺癌的3期臨牀試驗有望展開。

療法：luspatercept

公司：新基

Luspatercept是新基公司和Acceleron公司聯合開發的一種「first-in-class」刺激血紅細胞成熟藥物。它可以提高血紅細胞的生成，從而治療多種原因造成的貧血。在今年的ASH年會上，luspatercept的最新臨牀結果非常出色，在治療骨髓增生異常綜合徵（MSD）導致的貧血和β地中海貧血癥患者的兩項3期臨牀試驗中，luspatercept都達到了試驗的主要終點。新基公司有望在2019年中向監管機構遞交新葯申請。這是新基藥物研發管線中的潛在重磅藥物之一。

參考資料：

[1] Vantage 2019 Preview. Retrieved December 13, 2018, from evaluate.com/thought-le

[2] Trudel et al., (2018). Targeting B-cell maturation antigen with GSK2857916 antibody–drug conjugate in relapsed or refractory multiple myeloma (BMA117159): a dose escalation and expansion phase 1 trial. The Lancet Oncology, doi.org/10.1016/S1470-230576-X

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[7] Celgene Corporation and bluebird bio Complete Enrollment of Pivotal KarMMa Study of anti-BCMA Car T Cell Therapy bb2121 in Patients with Relapsed and Refractory Multiple Myeloma. Retrieved December 14, 2018, from businesswire.com/news/h

[8] Celgene Corporation and bluebird bio Complete Enrollment of Pivotal KarMMa Study of anti-BCMA Car T Cell Therapy bb2121 in Patients with Relapsed and Refractory Multiple Myeloma. Retrieved December 16, 2018, from ir.celgene.com/press-re

[9] Could Gilead and Galapagos JAK inhibitor lead the class? Wall Street thinks it has a chance. Retrieved December 16, 2018, from businesswire.com/news/h

[10] Celgene scores at ASH18 with double luspatercept data. Retrieved December 17, 2018, from pharmaphorum.com/news/c

[11] Phase 2 Results for Madrigal』s MGL-3196 in Non-Alcoholic Steatohepatitis (NASH) Presented during Presidential Plenary Clinical Session of The Liver Meeting? 2018. Retrieved December 17, 2018, from globenewswire.com/news-

[12] argenx announces new cusatuzumab (ARGX-110) AML data in abstracts published in connection with 60th American Society of Hematology Annual Meeting and Exposition. Retrieved December 17, 2018, from globenewswire.com/news-

[13] J&J pays $500M in cash to grab rights to a new star cancer drug at argenx. Retrieved December 17, 2018, from endpts.com/jj-fronts-ne


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