曹雪濤：諾獎啟示——關注基礎科學的支撐與引領作用
當地時間10月1日上午11時30分（北京時間10月1日下午5時30分）2018年度諾貝爾生理或醫學獎獲得者揭曉。今年該獎項的獲得者分別是美國得州大學奧斯汀分校免疫學家詹姆斯·艾利森（James P. Allision）和日本京都大學教授本庶佑（Tasuku Honjo），以表彰他們發現了抑制免疫調節的癌症療法。
詹姆斯·艾利森
本庶佑
美國德克薩斯大學安德森癌症中心免疫學系教授詹姆斯·艾莉森(James P. Allison)與日本京都大學免疫學系教授本庶佑（Tasuku Honjo）通過發現兩種負向免疫調節分子、創建了「負負得正」的新型癌症免疫治療方法而獲得了2018年諾貝爾生理學或醫學獎。
其原創性貢獻在於，他們兩位於上世紀90年代初分別發現了兩種抑制T淋巴細胞活化的負向免疫分子CTLA-4和PD-1，而T淋巴細胞有效活化並發揮殺傷功能，對機體監控腫瘤的發生髮展及清除已經生長轉移的腫瘤至關重要。他們兩位創造性地製備了這兩種分子的阻斷性抗體，通過「負負得正」的原理，使原本處於抑制狀態的T細胞的殺傷性功能得以恢復和強化，從而達到了高效廣譜的腫瘤治療目的，為眾多癌症患者，特別是那些無法手術並對化療、放療無效的轉移性晚期惡性癌症患者，帶來了福音。
兩位免疫學家獲得了今年的諾貝爾生理學或醫學獎，可謂實至名歸。實際上國際免疫學界對此期盼已久，原本推測該成果去年就有可能獲獎。之所以此次獲獎在眾多免疫學家意料之中，是因為這是一項通過創新性基礎研究，給人類健康與疾病防治帶來革命性改變的重大科學發現與臨床應用效果顯著的成果。
眾所周知，大多數癌症患者一旦確診，往往處於晚期階段，多數患者不能進行手術治療，或者缺乏有效的化療藥物與放射治療方案，因此，他們迫切地需要科學家研製出新型有效的腫瘤治療方法。一百年前，人們就嘗試通過調動和激發機體內在的免疫功能，去抵禦腫瘤的發生髮展，並清除已經發生的腫瘤或者預防控制其轉移，但因為抗腫瘤免疫應答反應的機制並不十分清楚，在腫瘤免疫治療研製與應用方面並沒有取得實質性的重大突破。
直到上世紀九十年代，詹姆斯·艾莉森和本庶佑分別於1995年和1992年在T淋巴細胞上發現了CTLA-4和PD-1，有趣的是，分別將這兩種分子在小鼠模型中敲除之後，小鼠體內發生了嚴重的T細胞活化與廣泛性重症炎症反應。他們意識到這兩種分子對於T淋巴細胞功能活化而言，起到了「剎車器」般的抑制作用！
隨後的系統性研究揭示了腫瘤可以巧妙地通過這兩種「剎車器」負向分子抑制腫瘤患者的免疫功能。在此基礎上，詹姆斯·艾莉森與本庶佑分別製備了針對性阻斷CTLA-4和PD-1作用的單克隆抗體，與藥物研發企業合作，相繼開展了腫瘤患者臨床治療試驗。
數年之後，該新型免疫療法對於轉移性晚期癌症的臨床治療效果令國際免疫學界乃至全球醫學界異常振奮。2011年美國食品藥品監督管理局（FDA）批准CTLA-4抗體上市，2014年PD-1抗體也獲批上市，應用於癌症患者的臨床治療。隨後發現，將兩種抗體聯合應用，其臨床治療更佳。
由於以CTLA-4抗體和PD-1抗體為基礎的新型癌症免疫療法療效顯著，另一種癌症免疫療法（CAR-T治療白血病）也取得了突破性進展，2013年《Science》將癌症免疫療法列為當年度的十大科學突破之首。至此，眾多原本已經失去治療機會的晚期癌症患者，有了可以治療癌症的希望，同時，詹姆斯·艾莉森與本庶佑也因創建該新型免疫療法，而相繼獲得了一系列國際科技大獎，包括被稱之為諾獎風向標的美國「拉斯克獎」、「生命科學突破獎」以及德國「科霍獎」等。
筆者與該兩位獲獎者有過多次學術交流。曾於2007年邀請詹姆斯·艾莉森教授第一次到中國訪問，並在筆者主辦的「上海國際免疫學會議」上作大會報告。2009年，Keystone免疫學研討會在北京召開，筆者與本庶佑教授作為大會特邀報告人出席，會上會下交流頗多，收穫也頗多。
作為一位免疫學工作者，筆者對詹姆斯·艾莉森教授與本庶佑教授的獲獎倍感興奮，同時，通過與兩位獲獎人的交流，以及對美、日兩國生物醫學科技界的了解，也有頗多感慨與感悟。聯想到2011年三位免疫學家因為天然免疫與樹突狀細胞的研究而獲得諾獎，筆者在《中國科學報》發表了文章《2011諾獎啟示：關注學派級科學家的引領作用》。今天擬結合國內科技界發展現狀，突出一個主題——關注基礎科學的支撐與引領作用。
1、創新性基礎研究對於國家科技實力提升以及自主性高新產業發展的奠基性作用：詹姆斯·艾莉森教授與本庶佑教授的突破性工作是建立於上世紀九十年代的實驗室的基礎性發現，當時並沒有想到會對腫瘤的臨床治療帶來如此大的影響，更沒有想到會造就上百億美元的腫瘤治療抗體產業。這得益於美國和日本政府與科技界對基礎研究重要性的認識與大力支持，而非要看到「有用」』之後，再加以大力支持。這實際上是充分意識到、並在科技戰略布局中，成功實踐了「無用之用乃大用也」之理念。
2、穩定資助具有創造力的科學家群體而非跟風式支持熱點課題的長遠性作用：熱點之所以成為熱點是因為其已經「成熟」，熱點易出成績是有目共睹的，因為領軍科學家往往樂於支持其追隨者。多年來，我們周圍四處可見以其導師體系或者課題為「營生」的科技人員，缺乏自主創造與自主性成長。當然，如何判斷哪些是具有創造力的科學家，這需要一個良好的評判機制加以落實。日本政府為了推動免疫學研究，在大阪大學專門成立了國家免疫學研究中心並予以高強度經費支持，在橫濱成立了免疫與過敏研究所，聚集了眾多免疫學家進行研究，催生了一批國際成果，也造就了一個國際一流的免疫學家團隊，這種科技管理模型值得借鑒。
3、國家重大平台建設目標導向與科學家個體創造力有機整合的協同性作用：在體現國家大科學裝置與大科學目標實施的過程中，一定要鼓勵並保護好科學家個體的創造力，往往點上的突破可以對項目整體的協同進展起先鋒作用。
4、積極鼓勵具有國際視野並立足本土開展自主性創新研究的科研文化的支撐性作用：日本「諾獎井噴」現象令我們深思。本庶佑教授在其學術創新力已顯露頭角後，為創建日本國立衛生研究院（NIH），斷然從美國回到日本。其抗體產生多樣性的研究失去了一次獲得諾獎的機會；回日本後完成的「活化誘導胞苷脫氨酶」的免疫學研究載入教科書，被譽為諾獎級發現；其PD-1的工作也是於日本本土完成。日本免疫學界還有數位諾獎有力競爭者，例如，發現Beta干擾素及揭示干擾素作用機制的Tadatsugu Taniguchi教授，發現白細胞介素6並成功研製抗炎抗體療法的Tadamitsu Kishimoto教授，發現調節性T細胞的Shimon Sakaguchi教授等。自2000年以來的18年間，日本已經有16人獲得諾貝爾自然科學獎（不含日裔美籍科學家），他們絕大多數的原創性工作是在日本本土完成的，這種鼓勵立足本土開展自主創新的科研文化，對於科學家群體發揮才華與作出貢獻，具有持久性激勵與支撐作用。
5、挑戰重大科學難題與科技評價體系的引導性作用：我國科技人員在科技選題方面確實存在傾向於「短平快」的問題，缺乏「十年磨一劍」的挑戰難題攀高峰的雄心與勇氣。如何依據我國國情和科技人員的境界擬定相關可操作性政策並加以實施，需要頂層設計與方向性政策引導。
6、組建互補性團隊與務實協同攻關對於重大科技創新的推動性作用：兩位獲獎人有共同特點，就是有團隊、善合作、求協同、講實效，從基礎人員研究攻關形成科學思想到尋求臨床醫生合作開展多中心臨床試驗，再通過共贏模式到企業實現技術轉化與產業化，真正做到了全鏈條創新，這值得我國科研人員學習。
最後，筆者從心裡真誠地表達對耶魯大學華人免疫學家陳列平教授（福建醫科大學畢業，中國醫學科學院腫瘤醫院碩士畢業）和加拿大多倫多大學華人免疫學家Tak Mak教授（出生於香港）的敬重。陳列平教授在PD-L1(又稱B7-H1)的發現並應用於腫瘤免疫治療的傑出貢獻，得到了國際免疫學界和腫瘤學界的公認，Tak Mak教授因獨立發現CTLA-4的免疫抑制作用，並率先發現小鼠T細胞受體等一系列重大基礎性成果而享譽國際免疫學界。很惋惜他們未獲得今年的諾獎，但相信他們作為國際一流生物醫學家，對人類健康所做出的實實在在的貢獻，將永遠載入生物醫學發展史冊。
2009年曹雪濤與Takusu Honjo於北京潭拓寺合影
（作者系南開大學校長、中國醫學科學院學術委員會主席及免疫治療研究中心主任、第二軍醫大學醫學免疫學國家重點實驗室主任）
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