繪圖：凱瑟琳·斯特里特（Katherine Streeter）

大部分女性在成年的過程中都會遭遇痛經的侵襲，但是，還有另外一種很容易被忽略的嚴重疾病，也會在經期前後引發劇烈的疼痛。據推測，全球有近1.76億的女性可能患有子宮內膜異位症，佔育齡女性的10%。這種如今還很難說清病理機制的疾病會在身體其他部位生長，引發劇烈的疼痛、炎症並導致瘢痕組織增生。糟糕的是，這種疾病很容易被誤診爲痛經，從而延誤治療……

野蠻生長

每一名罹患子宮內膜異位症的女性都不會忘記她們犯病的經歷。故事總是發生在稀鬆平常的一天。她們會突然感受到從盆腔傳來的陣痛，這種痛感似乎已經完全超出了正常的範圍。艾瑪（Emma）第一次遭遇這種劇痛時，讓她在十年級的歷史課上兩眼一黑，昏了過去。事後，艾瑪回憶說，那種疼痛感就像自己變成了一顆南瓜，被人用刀在身體裏面攪動。

後來，爲她看診的婦科大夫認爲那只是一次嚴重的痛經，因此給她開了一些口服避孕藥。那些藥的確起了一點作用，但仍然杯水車薪。“他讓我覺得自己好像是在無病呻吟，”艾瑪說，眼下她已經年近40。“艾瑪”是應她要求所取的化名，她說，“如果一個女人的疾病沒有被明確診斷出來，就沒有人會認真對待她的感受。”直到昏倒事件發生後的第6年，纔有一位醫生建議艾瑪接受一次腹腔鏡手術，查明引起腹痛的原因。在這次腹腔鏡檢查後，艾瑪才知道自己患有子宮內膜異位症。子宮內膜異位症的病因是原本生長在子宮內的表皮（稱爲子宮內膜）從子宮內脫落，然後在身體的其他部位開始植根和生長。在艾瑪接到診斷結果時，她的盆腔器官表面已經佈滿了像葛藤一樣野蠻生長的子宮內膜。

用生態學的例子來說明子宮內膜異位症會顯得尤其貼切。因爲葛藤所到之處，無論是高大的喬木還是矮小的灌木，都會在它的纏繞包裹下窒息、枯萎。生命力頑強的子宮內膜細胞無論落在哪裏都會生根發芽，形成緊緊依附的（瘢痕）組織。這些依附組織逐漸吞沒或者牢牢結合在膀胱、腸道、連接腎臟的輸尿管以及其他盆腔內的器官上。即便是手術也無法斷絕病竈的復發，有超過半數的女性在接受移除手術後的7年內，因爲病竈重生需要再次接受手術。

儘管子宮內膜異位症給患者帶來了明顯的傷害，但在很多方面，它仍是個謎。醫生們知道遺傳因素佔這種病的權重大約爲50%，但是單純用基因還是不足以解釋發病的原因。除了疼痛之外，子宮內膜異位症的症狀還包括大量出血，在性生活和排便時感到不適感，以及最讓人無法接受的不孕等。而這些症狀的嚴重程度與瘢痕組織增生的程度、病竈的數量和位置卻沒有直接的關係。的確，有一些患者可以通過手術和藥物讓自己的病痛得到緩解，但是其他患者即便試盡治療方案，也不得不忍受疼痛的折磨，哪怕他們的病竈尺寸其實非常小。

在過去的數十年間，子宮內膜異位症一直受人忽視，研究經費短缺。一項針對超過1400名女性的全球女性健康研究報告指出，由子宮內膜異位症引起的疼痛以及其他症狀，導致女性每週損失約11小時的工作生產時間。

最近，通過各方的努力，子宮內膜異位症開始贏得了足夠的關注度，醫療圈的從業者開始反省對女性健康問題的低估和不作爲。

侵襲之謎

“首先，子宮的內壁組織是如何逃逸出去的？”琳達·格里菲斯（Linda G. Griffith）問道。作爲麻省理工學院婦科病理學研究中心的科學主任，格里菲斯自己也身患子宮內膜異位症，這讓她對這種疾病格外感興趣。

關於子宮內膜異位症病因的主流學說被稱爲“經血逆流理論”，從它被提出到現在已經過去了快一個世紀。當時，婦科醫生約翰·桑普森（John Sampson）發現，含有組織細胞的經血有時候會從子宮倒流進輸卵管裏。於是他推測，逆流經血中的細胞會黏附在盆腔內的器官、腹壁上，或者遊離於盆腔的液體環境中，繼而散佈到體內更遠的部位。桑普森認爲這在每個女性的體內都會發生，只是通常情況下，逃逸的子宮內膜細胞會被免疫系統清除。他的理論進一步提出，如果沒有被清除，子宮內膜細胞會在任何附着的位置上着牀生長。錯位生長的組織將表現出與在子宮內一樣的特性，但是與正常的經血不同，異位內膜產生的血和剝脫組織在盆腔內無從排出，由此導致盆腔炎症。日積月累的炎症進而造成瘢痕組織增生與組織器官粘連。

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自從桑普森的理論提出之後，研究者們就在子宮內膜異位症的病因問題上分成了兩派。一派認爲致病的關鍵是“種子”，也就是遊離的子宮內膜細胞；而另一派則認爲關鍵在於“土壤”，也就是內膜細胞着牀和生長的腹腔內環境。“種子”派相信罪魁禍首是有缺陷的內膜細胞和幹細胞。“土壤”派則聲稱子宮內膜異位症在本質上是由免疫系統功能異常導致的。還有一種將雙方觀點折中的理論，認爲，是土壤改變了種子。格里菲斯認爲，針對病竈的免疫系統攻擊極有可能是導致內膜細胞異變的誘因。

格里菲斯懷疑，無論導致她患上子宮內膜異位症的原因是什麼，都應該是自己在很年輕的時候就遭遇到的。對很多病例，經血逆流理論也許解釋得通，但是對她來說，這可能還不夠。遠在經血逆流和病竈增生出現以前，格里菲斯就在初潮來臨的第一天遭遇了讓她肝腸寸斷的子宮內膜異位症。也有研究者爭辯稱，像格里菲斯這樣的異位症患者是早年內膜細胞逆流導致的。此外，也有可能是在妊娠發育期間，內膜樣細胞或者幹細胞就誤植於女性胎兒的子宮外了。

和癌症類似，子宮內膜異位症的病因和表現都很多樣化。正如格里菲斯所說：“可能我們研究的不是一種疾病，而是很多種。”

劇烈的疼痛

在醫療系統中，女性患者遭受的生理痛苦歷來容易被輕視。2008年，一篇發表於《急診醫學》（Academic Emergency Medicine）雜誌的研究論文指出，因爲腹部疼痛到急診室求診的病人中，女性患者要比男性患者經歷更長的等待時間，才能得到妥善的照管。不僅如此，她們獲得阿片類鎮痛劑的機會要比男性患者低13%~25%。

醫生，甚至是患者本人，都常常不把這種疼痛當回事。首先，疼痛的症狀往往出現在月經來潮期間，大衆普遍認爲女性“本該”感到一定的不適。此外，社交禮儀規範使人們羞於公開討論月經、房事或者排便過程中的疼痛——而這些都是子宮內膜異位症亮起的紅燈。還好，醫生和患者們正在放下成見，他們大方地探討這些話題，嘗試找出問題背後的原因。

權威人士坦稱許多內科大夫仍然沒有抓住疾病的關鍵。一旦子宮內膜異位症被漏診，患者的病情就會持續惡化。在異位生長的子宮內膜組織中，芳香化酶的含量會比正常子宮內膜組織高，這將導致病竈部分的雌激素含量猛增，後者又會反過來促進病竈的生長。與此同時，病竈組織對黃體激素的敏感性下降，病竈部位炎症肆虐：前列腺素和被稱爲“細胞因子”的促炎症分子紛紛作用於神經末梢，痛覺神經的敏感性飛速躥升。隨着時間的推移，緊緊黏附的異位內膜組織開始幹擾盆腔器官的正常功能，疼痛加劇。

由子宮內膜異位症引發的疼痛有一個奇怪的特點：疼痛的劇烈與否與病竈的進展程度和位置沒有關聯。病竈數量較少的女性同樣可能會感受到盆腔器官在絞肉機中被粉碎一般的疼痛，而某些“第VI期”患者，雖然病情已經嚴重到能在腹部表面摸到病竈的突起，她們卻完全沒有疼痛的感覺。醫生們經常會忽視由子宮內膜組織侵犯子宮肌肉層導致的子宮腺肌病；肌肉層的病竈在手術中非常難以辨別，但是它卻能讓患者痛得生不如死。對許多女性患者來說，即便病竈最後萎縮或者被手術完全消除，疼痛始終如影隨形。

從這裏開始，問題的關鍵就不只是侷限在盆腔裏了，現在它已經成了一種中樞神經系統的功能紊亂。如果大腦的疼痛感受通路被激活的時間過長，即便導致疼痛的原因被消除，也無法被輕易關閉，這種情況在子宮內膜異位症中非常常見。只要稍有動作——排卵、月經或是性生活——就會觸發持久的疼痛。而且，病竈尺寸小、數量少的女性患者仍有可能遭受劇烈的慢性疼痛，並導致中樞敏感化。

帕梅拉·斯特拉頓（Pamela Stratton）是美國國立衛生院的婦科與外科醫生，其研究旨在尋找治療子宮內膜異位症患者的疼痛，以及逆轉中樞敏感化的方法。她提出，治療的思路之一是尋找一種能夠長效鎮痛的藥物，讓中樞神經系統有足夠的時間調高自己的疼痛感閾值。眼下她正在進行肉毒桿菌毒素的臨牀試驗。通過盆骨底注射，肉毒桿菌毒素能夠緩解肌肉痙攣，並有可能借此改善引發疼痛的化學分子信號。

慢性疼痛帶來的風險很大，隨之而來的是失眠、焦慮、抑鬱、暴躁和頭腦不清。多項神經成像研究都在長期遭受慢性疼痛的患者腦內發現了灰質的改變，包括海馬迴（這也許可以解釋記憶力衰退）和前額葉皮質（這也許能夠解釋疼痛感受與意識活動的功能失調）的體積萎縮。另一項規模較小的研究發現，遭受慢性盆腔內疼痛的子宮內膜異位症患者，丘腦、腦島以及其他與調控疼痛有關的中樞區域都發生了萎縮。

阻礙生育

如果讓身患子宮內膜異位症的女性給她們擔心的問題排個序，不孕一定名列前茅。輸卵管堵塞會阻斷卵子從卵巢到子宮的通路，瘢痕組織的炎症反應以及靠近卵巢的手術會大大降低卵泡的質量和數量。圍繞盆腔器官的腹腔液中所含的促炎症細胞因子和其他成分會降低精子在輸卵管中的活動力、損傷卵子和胚胎。

激素也是該病導致不孕的重要原因之一。在卵巢排卵之後，正常情況下子宮壁內雌激素受體的數量會下調，以便爲胚胎着牀做準備。黃體酮的水平升高，預示着子宮內膜將要接收並供養受精卵。但是，在子宮內膜異位症患者體內，子宮內膜細胞對黃體酮的敏感性降低，加上與之拮抗的雌激素氾濫，在其他一些因素的共同作用下，患者體內的激素環境變得不適於囊胚的發育。即便胚胎僥倖完成着牀，黃體酮抵抗也可能讓流產和早產發生的概率大大提高。

讓不孕問題變得更復雜的是，子宮內膜中的微生物構成也會因爲子宮內膜異位症受到影響。最新的研究認爲女性子宮中的優勢菌羣是乳酸桿菌，它們在胚胎着牀和發育中起到了一定的作用。這種說法仍然有待驗證，不過子宮內膜異位症引起的慢性炎症的確會給乳酸桿菌帶來滅頂之災，使子宮內菌羣失衡、炎症氾濫，進而有可能導致患者不孕。

當然也不是沒有成功的例子。大約有43%~55%的子宮內膜異位症患者能夠在接受一輪體外受精（IVF）後順利懷孕，成功率的浮動取決於她們的病情進展程度，而一旦子宮內膜異位症患者通過輔助生殖技術成功懷孕，她們的順產率與普通女性幾乎沒有區別。此外，哺乳也可以降低女性子宮內膜異位症的發病風險。

嘗試新方法

當科學家談論子宮內膜異位症時，他們總是會把“七年之癢”掛在嘴邊：七年是從疼痛初次發作到患者接到明確診斷的平均用時，在此期間患者的許多病根都已經落下。目前對子宮內膜異位症的診斷仍然需要動用外科手段（腹腔鏡檢查），如果能用血液、唾液和尿液測試並確診，那麼診斷的時間將被大大提前。當然，最大的挑戰在於尋找恰當的檢驗物。

在美國西北大學婦產科教授朱莉·金（Julie Kim）的設想中，未來新確診的患者開始治療的第一步將是接受一次皮膚活體取樣。醫生會從女性患者大腿或者臀部皮膚採集細胞，讓它們退回到細胞發育的原初狀態，成爲誘導多能幹細胞（iPS），後者能夠分化爲成年人體內的任何細胞。分化出的每種細胞都可以被安置到藥片大小的電路上——用以模擬患者自己的身體。

科學家正在爲測試治療子宮內膜異位症的藥物而設計微縮版的人體器官。這種名爲器官芯片的實驗工具中包含了真正的活細胞，科學家可以用它們測試激素、藥物和其他治療方式的效果。每一塊芯片都配有與疾病發展過程密切相關的迷你器官，器官所在的小室之間以模擬人體循環系統的小室相連，該小室被稱爲“混合器”。比如以圖中爲例，代表子宮內膜與卵巢的小室通過混合器與含有腸道、肝臟和骨髓細胞的小室相通，後三者都與藥物代謝以及免疫反應有關。圖中這塊芯片名爲PhysioMimetics，由麻省理工學院研發。

在格里菲斯看來，芯片器官的想法在子宮內膜異位症的實驗室研究中大有可爲。與爲每名患者構建私人芯片的方式不同，格里菲斯希望能夠用有限的幾種分子標記爲女性患者分類，就像現在我們在乳腺癌中做的那樣，然後再研發針對每種類型患者的藥物。

除了相對可靠的器官芯片和一些別的手段，尋找有效對抗子宮內膜異位症的方法依舊前路漫漫。相較於該疾病造成的損失而言，它的研究經費簡直可以說是微不足道。2018年，美國國立衛生院爲糖尿病研究慷慨解囊10億美元，與之對比鮮明的是，流向子宮內膜異位症研究的資金僅爲700萬美元，而這兩種疾病所波及的女性數量不分伯仲。

撰文：傑納·平科特（Jena Pincott）

翻譯：祝錦傑