維生素K缺乏在腎臟疾病以及洗腎患者中是個非常常見的現象，其可能加重病患的血管鈣化並且使得骨質疾病更不容易被控制，甚至會增加患者的死亡率。許多臨床實證已指出補充足夠的維生素K(特別是維生素K₂)，其能逆轉患者維生素K營養不良的現象，並且改善腎臟病患者的血管、骨骼併發症，因此作者整理目前維生素K與腎臟疾病間的文獻，說明維生素K在腎臟病以及洗腎患者上的重要性。

 

維生素K的生理功能

維生素K除了與凝血功能維持具有相關性外，目前也已經清楚其參與基質Gla蛋白(matrix Gla protein, MGP)、骨鈣蛋白(osteocalcin, OC)之活化，在活化MGP、OC的過程中，未羧化的MGP、OC需經過羧化作用，才能形成有活性的MGP、OC。在這種羧化過程的執行上，維生素K扮演重要的輔助角色¹。而活化的MGP可做為血管鈣化的重要抑制因子^2,3，活化的OC則為骨頭進行礦化過程中的重要蛋白質之一¹。

 

維生素K缺乏是腎臟病患者體內的未爆彈

目前已經許多研究指出在慢性腎臟疾病(chronic kidney disease, CKD)以及血液透析洗腎(hemodialysis, HD)患者身上，發現他們體內維生素K營養狀況是不足的^4-8，其可能是因為嚴格限制飲食中(限鈉、限鉀、限磷)維生素K的量較少所導致^9,10。目前已經證實維生素K攝取量較低的族群其發生動脈鈣化以及骨折的機會較高^11,12，確實在使用維生素K拮抗劑這種抗凝血藥物(例如:warfarin)的人身上，可以發現其動脈有較高的鈣化現象^13,14，且骨密度也較正常人低¹⁵，而這也是這種類型藥物的副作用之一，由這些觀點來看， 缺乏維生素K可能會損害血管以及骨質健康 ，使得未來發生心血管疾病以及骨折的機率大增! 此結果同樣能套用到HD以及CKD患者身上，目前已經發現CKD以及長期HD患者其血管鈣化盛行率以及進展速度較快^16-19，而血管鈣化會進一步導致心血管疾病的發生，此為造成腎臟病患者的主要死亡原因之一^20,21， 另外CKD以及HD患者發生骨質疏鬆、骨折的機率也較正常人高²²，過去研究說明這樣的結果與次發性副甲狀腺功能亢進(secondary hyperparathyroidism)相關^23-26 ，因此補充維生素D₃通常做為CKD以及HD患者降低副甲狀腺功能亢進、預防骨骼併發症以及預防血管鈣化的一線手段。但隨著時間過去，許多研究發現了不適當的補充維生素D₃可能會誘導CKD以及HD患者發生血管鈣化^27-29!然而又因為維生素K與腎臟疾病患者間的相關性已越來越明確，許多研究開始將CKD以及HD患者維生素K缺乏的現象與血管鈣化、骨質不良這些併發症作了連結⁶，試著闡述維生素K在CKD以及HD患者上的重要性。 去磷酸無羧基MGP (dephosphorylated-uncarboxylated MGP, dp-uc MGP)是一種無活性的MGP，同時也能做為維生素K缺乏的指標蛋白之一，在人類的研究上發現其與血管鈣化的強烈相關性³⁰。過去有研究針對53位長期HD患者做了調查，發現其血液中dp-uc MGP是正常人的4.5倍³¹。另一篇研究針對107位CKD患者做分析，發現其血液中dp-uc MGP的濃度與CKD的進展(r²=0.199, p<0.0001)、動脈鈣化分數(r²=0.143, p<0.0001)呈現正相關性，且dp-uc MGP的濃度與動脈鈣化分數具有獨立相關性(P=0.003)，在追蹤這些CKD患者802±311天後，發現其中有34人死亡(20人死於心血管疾病)，針對這些死亡個案做了粗略分析 ，此研究發現dp-uc MGP高的族群(dp-uc MGP>921 pM)其整體死亡率較高 ¹⁸ 。這些研究似乎透露維生素K的缺乏在CKD以及HD患者上的可怕性。

 

補充維生素K有用嗎?如何選擇維生素K?

自然界中維生素K可再細分為K₁(phylloquinone)以及K₂(menaquinone)，其中維生素K₂可再依其異戊二烯單體數目細分成MK-n (n代表異戊二烯單體數目)³²，而MK-7被認為具有較高的生物可利用率^33-35。其實維生素K₁以及K₂各自掌管的生理功能也不相同，維生素K₁被認為與肝臟凝血因子的活化較相關，而維生素K₂被認為與肝外組織(如骨骼、血管等)的功能維持較相關，主要參與MGP以及OC的活化，也因為這樣，維生素K₂的攝取對於CKD以及HD患者有著非常強大的血管、骨骼保健潛力³⁶。也因此並不是每種維生素K的攝取都能維持血管、骨骼的健康。過去有研究針對200名HD患者其飲食中維生素K含量與dp-uc MGP做了分析，結果顯示似乎維生素K₁的攝取量與dp-uc MGP無相關性，而dp-uc MGP與K₂的攝取量才具有負相關性，針對這個調查結果，這篇研究對這些洗腎患者做了MK-7的補充，MK-7的補充共分為3組，分別為360、720、1080微克(μg)組，補充方式為一周三次，在補充8周後，患者血液中dp-uc MGP分別減少了17、33、46%³⁷。而另一篇研究亦顯示相同的結果，針對53位長期HD患者做了MK-7補充，在補充前，作者針對這些患者做 了血液檢測，發現其血液中dp-uc MGP是正常人的4.5倍，在經過6周的每日MK-7補充後，結果發現在135微克以及360微克的MK-7補充組當中，分別有77%以及93%的患者其血液中dp-uc MGP減少了³¹，這些結果均說明在HD患者中，體內過高的dp-uc MGP是可以透過MK-7的補充來減少的。dp-uc MGP的減少與降低血管鈣化具有一定的相關性，而血管鈣化的程度也被認為能作為CKD以及HD患者的預後指標，與患者未來可能發生心血管疾病相關^16,38。在這些研究上可以看出補充維生素K，特別是維生素K₂ MK-7，確實是能作為CKD以及HD患者維持血管健康的措施。

 

補充MK-7能延緩腎臟病患者動脈硬化的進展

已經有研究指出維生素K與維生素D共同補充相較於單獨使用維生素D補充，其能延緩CKD患者動脈硬化的進展!2015年時曾經有篇研究針對3-5期CKD但仍未洗腎的患者做了補充型研究，研究者將42名患者分成2組，其中一組補充90微克的MK-7以及10微克的維生素D3 (K+D組)，而另一組補充10微克的維生素D3 (D組)。在經過270±12天的觀察後，結果發現K+D組的頸動脈內膜中層厚度(carotid intima-media thickness, CIMT)增加的速率顯著地較D組慢(0.06 ±0.08 vs 0.136 ±0.05 mm, p=0.005)， 另外在冠狀動脈鈣化分數上，K+D組分數的增加相較於D組，雖然未達到顯著差異，但有減少的趨勢(58.1 ±106.5 AU vs 74.4 ±127.1 AU, p=0.7)，此研究結果說明了在CKD患者上補充MK-7能延緩其動脈硬化的進展，而在冠狀動脈鈣化上，雖然結果並沒有達到顯著差異，但仍不可否認MK-7可能延緩冠狀動脈鈣化的潛力³⁹。 另外在2015年時，有研究針對Agatston鈣化分數介於50-400間的冠狀動脈鈣化病人做了MK-7的介入研究。研究方法為將病人分為兩組，一組為MK-7介入組(每日補充360微克)，而另一組則為安慰劑組，介入時間預計為24個月，最後結果將於2017年得知，雖然目前研究仍在進行中，但作者假設MK-7的補充能延緩冠狀動脈鈣化的進展，若此結果成真，MK-7將可作為冠狀動脈鈣化的一項治療選項⁴⁰。雖然此篇研究仍在進行中，但由此研究可得知國際間對於MK-7在預防及治療冠狀動脈鈣化上的期待。

 

維生素K-腎臟病患者真的攝取足夠嗎?

依據衛生福利部國民健康署訂定的第七版國人膳食營養素參考攝取量(Dietary Reference Intakes, DRIs)，其中說明男性每天應攝取120微克的維生素K，而女性則是該攝取90微克的維生素K，這個建議量與美國的建議量相同。但國際間對於這個建議量則有許多的意見，過去在定義這個攝取量時，是以肝臟凝血因子的活化所需而訂立，也確實在這個攝取量上，可以發現人類的凝血功能得以正常維持。但維生素K的生理功能不單單只是在凝血功能上的維持，其參與的OC以及MGP活化也與骨骼以及心血管的健康相關。前述已提過腎臟病患者因為嚴格限制飲食的關係，其維生素K的攝取量較低，曾經有研究使用4天飲食回憶法估計了40位HD患者維生素K的攝取量，發現其平均每日攝取維生素K₁的量為118微克，K₂為21微克，相較於健康人每日攝取約200微克的K₁以及31微克的K₂⁹，確實少了一截，不過其總攝取量仍然高於每日建議攝取量，但分析其血液中除了凝血因子以外的維生素K相關因子，卻發現這些腎臟疾病患者的維生素K缺乏指標蛋白(dp-uc MGP以及protein induced by vitamin K absence II)相較於健康人仍然較高⁹!另外一篇研究特別分析387位HD患者其血清中各種維生素K的含量，結果發現HD患者血液中MK-7的濃度低於健康人(0.87±095 vs 2.53±2.19 ng/ml)，且有35.4%的HD患者其體內MK-7濃度是不足的，在K₁以及MK-4的分析上，亦發現HD患者其體內K₁以及MK-4的濃度低於健康人，其值分別為0.70±0.80 vs 1.8±1.77 ng/ml以及0.51±0.67 vs 1.20±1.28 ng/ml，而這些HD患者中也被觀察到有23.5%以及14.5%的比例人數是缺乏維生素K₁以及MK-4的，這些維生素K的缺乏在這群洗腎患者中 ，甚至能作為椎骨骨折以及動脈鈣化的預測因子⁴，不過似乎在維生素K的缺乏上，HD患者最缺乏的還是MK-7這種形式的維生素K。這些調查結果說明在腎臟病患者身上，維生素K的攝取量若只是符合建議量，其在維持血管以及骨骼的健康上是不夠的。

如前述所說，正常飲食中維生素K的含量很容易高於DRIs中所訂立的足夠攝取量(adequate intake, AI)，不過此建議量並非是完整評估維生素K的生理功能後而訂立⁴¹。若考慮到維生素K在血管以及骨骼上的作用，相信維生素K的建議攝取量會再提高。許多人依據本身的凝血功能來判定自己的維生素K並不缺乏，不過事實是相較於維生素K攝取更高的族群，其骨質以及血管的健康較差^11,12,42。許多研究亦針對健康人以及健康的停經後婦女做了MK-7補充，也發現額外的補充MK-7確實在骨骼以及血管健康上有進階的效益^41,43,44。 維生素K到底需攝取多少才能完整的維持生理機能運作，這個答案目前仍未知曉，不過可以肯定的是，若能增加對維生素K(特別是維生素K₂)的攝取，對於腎臟病患者在維護血管以及骨質健康上是絕對有益的，如前述提過的腎臟病患者補充MK-7之臨床實證。雖然維生素K是一種脂溶性維生素，不過相較於其他脂溶性維生素，維生素K相對無危險性，甚至在目前的規範中，因為沒有關於維生素K導致副作用的相關報導，所以其尚未被訂出上限攝取量。MK-7的長期補充實驗中亦指出其無副作用產生，因此補充MK-7作為腎臟病患者或健康人維護血管以及骨骼健康是一種安全的手段。

 

腎臟病患者增加攝取維生素K的兩難與補充時的禁忌

維生素K₁主要來自飲食中的蔬菜類(芥藍菜、菠菜、花椰菜等等)，為飲食中主要的維生素K來源。維生素K₂主要來自動物性或經細菌發酵的食品，不過不同食物當中所包含的形式也跟著不同，例如乳製品(如牛奶、奶油)中所含的維生素K₂主要為MK-4，納豆中所含的維生素K₂主要為MK-7，而起司所含的維生素K₂主要為MK-8以及MK-9⁴⁵，另外腸道內細菌也會產生維生素K₂供人體使用。不過仔細看這些富含維生素K的食物似乎都有高鈉、高鉀或高磷的特徵，這也是腎臟病患者在飲食上的禁忌，同時也被認為是腎臟病患者容易有維生素K營養不良的主因之一。前述提過在維生素K₂中，MK-7被認為其有最高的生物可利用率，站在健康營養的角度，若是針對健康人，會建議其能提高納豆的攝取，來增加對維生素K₂ (MK-7)的攝取；但若是對腎臟病患者的衛教，這樣的建議也許不是那麼適當。因此許多研究在對腎臟病患者建議補充MK-7時，是直接利用納豆萃取物的方式來補充，為的就是避免腎臟病患者會攝入過高的鈉、鉀、磷。

維生素K的補充其實是有禁忌的，因為維生素K的補充可能會影響維生素K拮抗劑(如warfarin)這種抗凝血藥物的作用。若使用這種藥物，但又增加對維生素K的攝取，可能使得這類藥物的作用會減低許多。針對有使用這類藥物的患者，應盡量避免大量維生素K的補充，以免影響這類藥物的作用。

 

 

 

 

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