李荔

中國中醫科學院望京醫院

王老師，都說AMH（抗苗勒氏管激素）對於判斷卵巢功能比其它指標更直接和準確，那麼它確實具有特異性和敏感性嗎？比如今天有一位33歲的患者來開化驗單，月經不大好，但是我沒有詳細問，多次檢查早卵泡期FSH（卵泡刺激素）都是20mIU/ml以上，而AMH 為2.26ng/ml，輔助生殖失敗一次，這種情況怎麼評判她的卵巢功能呢？

王若光教授

［接上篇：王若光教授專題之［生殖內分泌］（3）卵巢儲備功能（上篇）］

P（孕酮）、T（睾酮）、E2（雌二醇）的相關性

卵巢（孕、雄、雌）激素是腺內轉化激素，決定女性生殖並與幾乎所有系統器官具有效應關係和強大生物活性。孕烯醇酮通過二個途徑不斷芳香化轉化為雄激素和雌激素。孕激素與雌激素具有多種拮抗作用和協同作用，在妊娠黃體維持中，孕、雌關係尤為密切，並與雄激素具有協同作用，在妊娠維持中發揮作用。

雌低雄低與卵巢功能減退相關。卵泡早期雌激素水平稍高於基礎值，排卵期及黃體期雌激素水平不夠，也多是卵巢儲備不足的表現。排卵期雌激素水平低於150pg/ml，則表示雌激素過少。

孕、雄、雌激素的比例還與妊娠早、中、晚期妊娠維持有關。雌激素可增強子宮及內膜蠕動波，是導致妊娠失敗的原因。孕激素具有拮抗雌激素作用。雄激素也可以增加子宮張力並與雌拮抗，在蠕動波形成中發揮作用，是維持妊娠成功的基礎。高雄狀態下妊娠失敗增加，與雄激素影響的蠕動波以及雄、雌、孕關係的協調性不足導致種植維持困難有關，這可能是妊娠失敗率增加的因素之一。相關內容還可參閱我的另外文章王若光教授專題之［妊娠維持］（1）雌激素與妊娠維持。

T（睾酮）

我們認為雄激素對於女性來說同樣是激情的體現和基礎。有大量臨床病例可以證實，雄激素與幾乎所有兩性的生殖和全部系統、器官有關，包括與精神和情緒的穩定有關。

雄激素低與DOR和POI、POF等相關，主要是低雄與卵巢纖維化、卵泡閉鎖有關。我們的研究認為，雄激素對判斷卵巢儲備不足或功能減退十分關鍵，低雄是卵巢儲備下降或功能不足的重要標誌。AMH、性激素六項反映的卵巢功能減退有同向性，與低雄所指向的卵巢功能下降或儲備不足具有相關性。

卵巢儲備低下的實質是卵巢纖維化程度高，我們認為雄激素水平也是卵巢纖維化的重要指標之一。卵巢纖維化從卵泡進行性閉鎖、卵巢血供下降到皮質纖維化，這是不斷衰老的進程。雄激素增加卵巢血供，改善卵巢血供利於改善卵巢功能。如果有增加雄激素生成的過程，可能也是阻止卵巢纖維化衰老的過程。這可能也是DHEA（脫氫表雄酮）應用於卵巢反應低下、卵巢早衰患者，認為可以改善卵巢功能和妊娠結局，提高妊娠率的原因。雖然最近的觀察中並不支持DHEA具有改善卵巢功能和妊娠率的作用，但我們認為仍然值得進一步研究。DHEA是合成雄烯二酮、睾酮、雌二醇的重要物質，有文獻認為其能增強卵泡對促性腺激素的敏感性，增加卵泡的胰島素樣生長因子（IGF）-1水平，使婦女隨年齡而下降的DHEA水平得到代償且還有一定的免疫調節作用，可以改善卵子和胚胎質量，提高自然妊娠率。中藥山藥，穿龍薯蕷（野山藥）中含有的薯蕷皂苷，就是DHEA，是合成性激素的基本原料，我幼時在山上常常採挖。

增加雄激素因素，可能增加卵巢儲備和血供，是否利於從竇前卵泡庫中喚醒卵泡進入竇前卵泡群，從而增加卵巢儲備，這些需要更多的研究，我們的相關研究工作獲取更多證據也正在進行中。

低雄者，妊娠維持過程，我們研究觀察到易出現大月份流產、早產等，讓人痛惜，提示雄激素不但在卵巢周期、妊娠早期維持具有作用，對中、晚期妊娠維持仍發揮作用。這可能與雌激素水平相對高或效應放大後導致的前列腺素合成增加有關。

女性檢測出現「高雄」，或具有高雄癥狀時，需要檢查雄激素四項AND（雄烯二酮），DHEA（脫氫表雄酮），SHBG（性激素結合球蛋白），T（睾酮）及腎上腺皮質激素及其變化，以及附件區或腎上腺區的佔位病變，一些典型病例需要注意21-羥化酶是否異常。

區分長期低促與卵巢功能減退

有時候長期低促與卵巢功能減退並不易區分，我們認為，要從多個方面分析。如果合併有高雄癥狀既需要檢查雄激素四項［AND（雄烯二酮）、DHEA（脫氫表雄酮）、SHBG（性激素結合球蛋白）、T（睾酮）］及腎上腺皮質激素等。PRL、AMH、INH-B均可協助判斷。如果一定要區分，通過一些試驗進行區分是基於低促（中樞性閉經）判斷時使用更放心，我們臨床在一些受孕迫切病例中有使用過，達到診斷治療雙重目的；如果已經卵巢功能減退，再用則存在顧慮，這些試驗如下：

①克羅米芬刺激試驗（CCCT）：CCCT 是在月經周期的第5～9天服用克羅米芬（CC）100mg/d，於月經周期的第3天、第10 天測定血清FSH水平，若FSH>10u/L，或兩次FSH之和≧26u/L，則預示卵巢儲備功能下降。

②外源FSH刺激試驗：在單次給予標準劑量FSH後，若E2和INH-B升高，則提示FSH敏感的卵泡池狀態良好。該實驗和AFC的關聯性很強，有人認為此檢測的可靠性有待斟酌。

③促性腺激素釋放激素激動劑GnRH-a 刺激試驗（GAST）：GAST是在月經周期第2或3天使用超生理劑量的短效GnRH-a製劑1 次，並於給葯前和給葯後24h分別檢測血清FSH、E2水平。若在GnRH-a刺激24h後血清FSH水平>10IU/L或給葯前後血清FSH水平之>26IU/L，血清E2水平的增值<180pmol/L、血清E2增幅<1倍，為GAST異常，預示卵巢儲備下降和卵巢反應不良。但費用貴，限於IVF患者，不作為常規的方法。

2

AMH與卵巢功能

抗苗勒氏管激素（AMH）主要由竇前卵泡（初級、次級卵泡）和竇狀卵泡的顆粒細胞分泌，已確定是卵泡和卵巢老化的敏感指標，在最後一次月經前5年就開始下降。

血清AMH水平具有一定的穩定性，不隨月經周期而波動，能反映始基卵泡發育成竇狀卵泡的水平，是目前評估卵泡總體數量（包括靜息卵泡）的唯一潛在標誌。通過血清AMH水平能夠初步判斷卵巢內是否存留卵泡，是早期準確反映卵巢儲備功能的理想指標。

其實做科研時大家都知道，AMH也算是一個老舊指標，只是單獨依靠AMH判斷並不能完全達到要求。特別是對於軸性（丘腦-垂體）或低促性原因導致的卵巢功能下降，也表現為典型的低雌系列的臨床癥狀，也可導致卵巢縮小，竇卵泡減少，AMH可以下降。但並不是真正的卵巢功能下降，只是與竇卵泡的數量太少有關，軸性或低促時卵巢影像也會明顯縮小，但其本身可能是正常的，只要恢復性軸節律時也可以看到AMH測值又會恢復到正常水平。

在PCOS狀態下，卵泡具有活力時，AMH會升高，這可能是一個適應性升高。而PCOS狀態下，我們的研究認識，也是一個消耗卵巢資源的過程。PCOS有二種情況，即一部分病例卵泡具有活性，符合PCOS卵巢局部功能亢進的說法，而另有一部病例沒有活性，無法發育，可表現為卵巢功能減退。

因此，AMH與卵巢功能具有較高的一致性，但需要具體分析。卵巢功能的判斷不能僅靠AMH，需要多指標、多個性周期，以及不同性周期時間點等綜合判斷。結合FSH、雄激素、雌激素以及孕、雄、雌激素之間的協調性，卵巢和性軸激素之間的協調性，卵巢容積等影像特徵，竇卵泡數等等綜合判斷，才更能利於正確或準確判斷。抑制素-B也是臨床可用指標。

3

INH與卵巢功能

竇卵泡為INH的主要來源，INH是較為可靠的早期預測POF的指標之一。研究發現POF患者月經周期第3天的血中INH水平的下降要早於FSH的升高，提示血INH可作為預測卵巢功能衰退的可靠指標，而垂體分泌的FSH僅為間接指標。但是，近期研究已經不太支持使用抑制素B（inhibin，INH-B）判斷卵巢功能了。

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抗體與卵巢功能

抗卵巢抗體（AOA）、腎上腺皮質抗體（ACA）、抗顆粒細胞膜抗體、類固醇細胞抗體（SCA）、透明帶（ZP）抗體和抗卵漿抗體、硒結合蛋白1（SBP1）、醛脫氫酶家族成員（ALDH1A1），自身免疫性疾病如乾燥綜合征相關抗體等與POF發生髮展有關。

骨形態發生蛋白-15（BMP-15）是一種生長因子，來源於卵母細胞。文獻認為BMP-15在卵泡發育和早期胚胎中持續表達，在胚胎基因組激活前消失，這說明BMP-15可能在生殖過程中發揮著重要作用。BMP-15在卵巢局部通過旁分泌或內分泌的形式到達作用位點，對顆粒細胞、卵泡膜細胞及卵母細胞進行調控，影響優勢卵泡的選擇和閉鎖卵泡的形成，從而調節卵泡的生長和退化。此外，它是卵丘細胞膨脹過程中的關鍵因素，通過誘導表皮生長因子（EGF）受體而發揮作用。許多學者通過對卵巢早衰患者BMP-15基因錯義突變的研究，提出可以將篩選BMP-15基因突變做為預測卵巢早衰風險的指標。

除此之外，經研究證實也可通過遺傳改變的X染色體、FMR1、FIGLA和NR5A1基因等對卵巢功能進行評估。隨著卵巢基因層面的研究不斷深入，通過基因診斷作為對卵巢早衰的預測指日可待。

本話題分為上、中、下三篇，此為中篇，各位網友進入本公眾號後，可查閱上篇及下篇。

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