導讀

廣義上，精準醫學被定義為「基於個體基因、環境、生活方式的差異進行疾病治療和預防的新興方法。」在過去的5年中，抗PD-1/PD-L1免疫檢查點抗體在癌症治療中取得了令人矚目的成就。然而，相當比例的癌症患者對PD-1/PD-L1無反應，並且其昂貴的價格限制了其應用範圍。這些侷限性給臨牀腫瘤學家研發適於個體患者更安全、更便宜以及更加有效的PD-1/PD-L1免疫療法帶來了挑戰。

PD-L1和PD-L2表達

各種臨牀試驗證明，腫瘤細胞增加和TIL表達PD-L1的患者應用抗PD-1/PD-L1抑製劑後表現出反應率增加的趨勢。然而，通過IHC檢測的PD-L1陰性表達並不意味著毫無反應。許多PD-L1陰性的患者也獲益於PD-1/PD-L1抑製劑治療。因此，將PD-L1視為唯一預測性生物標誌物的PD-1/PD-L1抑製劑可能是有問題的。

首先，腫瘤細胞中PD-L1的表達在疾病的不同階段發生動態變化，這說明檢測結果可能受活檢時間的影響。其次，相同腫瘤和腫瘤部位之間PD-L1表達可能存在相當大的異質性，因此需要考慮多區域採樣。第三，免疫細胞和腫瘤細胞可能不會同時表達PD-L1。此外，不同的研究已經界定了PD-L1陽性臨界值，因此患病率可能改變。最後，不同研究人員可能會應用不同的抗體和試驗技術，從而影響檢測結果。以上不確定性進一步激發了科學家尋找免疫治療反應替代生物標誌物的興趣。

腫瘤突變負荷

腫瘤突變負荷（TMB）可定量估計腫瘤基因組編碼區的突變總數。攜帶體細胞突變的腫瘤細胞可能會產生新抗原，而T細胞識別新抗原可能對檢查點抑製劑的免疫活性至關重要。Alexandrov等人研究了各種腫瘤類型的突變數目，發現肺癌、黑色素瘤和高突變負荷膀胱癌具有很高的檢查點抑製劑應答率。

最近，一項研究通過基因組測序，探究了TMB與不用實體瘤患者免疫治療反應之間的關係。該研究表明，忽略腫瘤原發部位，腫瘤中較高的TMB與更高的免疫治療應答率有關。TMB是經PD-1/PD-L1抑製劑治療的患者的信息生物標誌物。然而，目前仍需要探索每一個瘤種TMB的最佳檢測方法和臨界值。此外，PD-L1表達是免疫應答相對成熟的預測指標。

MSI/MMR狀態

MSI/MMR狀態依靠聚合酶鏈式反應（PCR）或IHC檢測特定微衛星竈確定。已有研究證明，dMMR結直腸癌對抗PD-1抗體敏感。此外，dMMR非結直腸癌患者的反應類似於dMMR結直腸癌患者。Le等人探究了12種晚期dMMR瘤種患者應用PD-1阻斷劑的功效。結果表明，忽略腫瘤原發部位，dMMR狀態對所有瘤種患者抗PD-1治療具有預測意義。

新抗原，新抗原瘤內異質性和MHC抗原

一般地，新抗原由體細胞突變基因或病毒基因建立，並由腫瘤細胞表面的MHC呈遞，具有誘導特異性抗腫瘤免疫的潛力。新一代測序技術顯示，腫瘤組織中的許多新抗原可以作為免疫治療的靶點。

其他潛在的生物標誌物和聯合生物標誌物

替代生物標誌物，如腫瘤病因，是否存在TIL，TIL效應物成分，循環細胞因子水平，中性粒細胞與淋巴細胞比率，以及基線和治療中免疫效應物組成，可能與抗腫瘤活性相關，能夠預測免疫治療反應。Charoentong等人揭示了泛癌免疫基因組分析中基因型-免疫表型的關係，並且研發了一種用於定量評分的方案，即免疫表型評分系統，這樣就可以預測PD-1阻斷劑的反應。

將結合兩種或更多種抓取腫瘤微環境免疫狀態方法的策略作為抗PD-1或抗PD-L1單劑應答的複合預測性生物標誌物可能更有效。即使在TIL濃度很低的情況下也可以在腫瘤中檢測到高表達水平的PD-L1。另外，具有高TIL計數的腫瘤可能不表達PD-L1。以上這兩種情況下，抗PD-1/PD-L1治療的臨牀活性可能較低，但是如果單獨將PD-L1表達或TIL濃度作為生物標誌物，可能會出現不準確的高預測性。

一項I/II期試驗納入了174例接受nivolumab治療、可評估PD-L1表達的晚期HCC患者，其中140名患者中，19%的患者PD-L1＜1, 34名患者中，26%的患者PD-L1≥1%。依據PD-L1的表達，組間OS率無顯著差異。出現這種結果的一種可能原因是，該試驗只考慮了PD-L1表達，而忽略了浸潤性TIL的數量。

如果只考慮PD-L1過表達，而忽略細胞毒性T細胞浸潤，那麼免疫檢查點抑製劑自然對「冷腫瘤」無效。CD8蛋白和PD-L1表達組合可能能夠預測將會對nivolumab產生應答的患者。因此，生物標誌物組合是臨牀試驗潛在的研究方向。

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