阿爾茨海默症(AD)、帕金森病（PD）和朊病毒病（如克雅氏病）攻擊中樞神經系統（CNS）的不同部位，引起不同的症狀，但具有許多共同的生化和神經病理學特徵，包括受影響的大腦區域蛋白質異常聚集，以及大腦中對免疫反應至關重要的非神經元細胞的進行性激活。在這些疾病中，CNS中免疫細胞的激活（導致神經炎症）非常顯著。不過，調節大腦或外圍的免疫系統能否減輕神經退行性病變目前還不清楚。
4月12日，瑞士蘇黎世大學的兩位科學家在Science雜誌上發表了題爲“Immunotherapy for neurodegeneration?”的觀點文章，就神經退行性疾病，尤其是AD的免疫治療進行了討論。
文章指出，已經成功治療某些癌症的免疫療法還沒有逆轉任何患者的神經退行性病變。因此，免疫治療在神經退行性疾病治療領域的前景仍存在爭議。
免疫檢查點抑制劑治療AD如何？
以免疫檢查點抑制劑爲代表的免疫療法能夠增強系統的適應性免疫反應。2016年和2017年各有1篇論文表明，這類顛覆癌症治療的療法可能具有對抗神經退行性疾病（尤其是AD）的潛能。但2018年的發表的1項研究未能觀察到免疫檢查點抑制劑在AD小鼠中產生任何有益的影響。這些結論大不相同的研究讓調節適應性免疫的免疫療法能否有效治療神經退行性疾病這一問題的結論撲朔迷離。
免疫檢查點抑制主要是通過系統阻斷T細胞激活負調節因子（如PD-1、CTLA-4、LAG-3）的活性來實現的。這些分子的表達建立了一種免疫抑制的狀態，使得免疫系統無法清除腫瘤細胞。那麼，在神經退行性疾病中，系統的免疫抑制是否是導致大腦中病理蛋白聚集物清除效率低的原因呢？
Kuti Baruch等在一篇Nature Medicine 論文中證實，在2個AD轉基因小鼠模型中，PD-1抗體治療增強了外圍骨髓細胞向CNS浸潤，並降低了海馬和皮層β-澱粉樣蛋白（Aβ）斑塊的數量。然而，Martine Latta‐Mahieu等發表在GLIA上的1篇論文並沒有觀察到PD-1抗體在其它3個AD小鼠模型中對骨髓細胞向大腦中浸潤以及海馬和皮層中Aβ的載荷有影響。
不過，需要指出的是，大腦Aβ載荷並不總是與認知能力有關，認知能力下降的主要決定因素是突觸的損失。Kuti Baruch等人的研究顯示，在某些接受PD-1抗體治療的AD小鼠模型中，Aβ斑塊的清除也伴隨着認知功能的恢復；但PD-1抗體治療對突觸動力學的影響沒有被研究。而在Martine Latta‐Mahieu等人的研究中，抗PD-1治療對認知功能的影響並未被評估。
還有一點需要明確的是，免疫檢查點阻斷對認知的影響還可能與斑塊清除無關。包括細胞因子、補體和組織相容性蛋白在內的大量免疫調節因子在突觸的形成、細化、興奮性以及可塑性方面中發揮着重要作用。PD-1抗體治療可能可誘導這些免疫調節因子的表達以及促使它們進入CNS。
免疫檢查點阻斷對神經退行性疾病是否仍有治療價值?目前，儘管關於免疫療法如何影響人類大腦的數據很少，但有限的臨牀報告傳遞地都是消極的結果。與AD小鼠模型相比，接受抗癌治療（包括免疫療法）的患者中，認知能力惡化時常發生。即便在臨牀前動物腫瘤模型中，CTLA-4抗體聯合放療在降低腫瘤生長的同時也導致了認知功能受損。
因此，目前的證據並不鼓勵直接在患者中檢測免疫檢查點阻斷對神經退行性疾病的影響，但隨着越來越多的癌症患者採用免疫檢查點抑制劑進行治療，這使統計調查這類免疫療法對人類大腦功能的影響成爲可能。此外，隨着一些接受免疫檢查點阻斷治療的患者可能會隨年齡的增長發展成神經退行性疾病。分析這些患者的疾病進展，包括對屍檢大腦的神經病理學評估，可能會爲一些懸而未決的關鍵問題提供急需的答案。
靶向先天免疫更有希望？
相比通過系統的免疫檢查點阻斷靶向大腦的適應性免疫，靶向大腦中的先天免疫可能更有希望。人類遺傳學和實驗模型研究均顯示，大腦中的先天免疫在神經退行性疾病的發病機制中起着關鍵作用。因此，靶向先天免疫反應可能依然具有治療這些毀滅性疾病的巨大潛力。不過，目前來說，科學家們還沒有找到清晰的治療途徑以及經過驗證的靶點。
儘管如此，AD、PD和肌萎縮側索硬化症中炎性小體激活這一發現可能會促進該領域的進步。炎症小體是在先天免疫反應以及促炎細胞因子IL-1β分泌中扮演重要角色的大複合物，由一個傳感器分子（即受體蛋白，如NLRP3）和一個接頭蛋白（adaptor）ASC以及效應蛋白caspase-1組成。
2013年發表在Nature上的1篇論文以及2018年發表在Science Translational Medicine上的1篇論文分別證實，在被AD和PD影響的患者大腦中，炎症小體在反應性小膠質細胞(大腦中的一種免疫細胞)內被激活。在AD小鼠模型中，抑制炎症小體的活性不僅降低了Aβ載荷，還降低了促炎細胞因子的產生以及認知損傷。在PD小鼠模型中，口服NLRP3炎症小體的小分子抑制劑預防了α-突觸核蛋白的病理聚積以及神經退行性病變，最終導致了運動機能的改善。
此外，有研究顯示，幾種芬那酯類（fenamate class）非甾體類抗炎藥（NSAIDs）能夠有效抑制NLRP3炎症小體的激活。用這類藥物治療修復了AD小鼠的認知功能。這些研究爲炎症小體抑制劑的臨牀轉化以及利用芬那酯類抗炎藥治療AD和其它神經退行性疾病奠定了堅實的基礎。
總結來說，這些不斷積累的研究證明，神經炎症是AD的一個驅動因素，並且也可能是其它神經退行性疾病的驅動因素。這些發現的重要意義是，讓科學家們不得不重新思考Aβ級聯假說。該假說假定，在神經退行性疾病中，病理源於蛋白質異常聚集。幾乎所有的AD療法都旨在抑制蛋白質聚集，但臨牀試驗接二連三失敗。結合這些新進展不難得出，蛋白質聚集只是故事的一部分。
至於聚集蛋白的病理積累是如何影響先天免疫（可能還包括適應性免疫）的，或者免疫抑制是如何影響蛋白聚集的，這些問題可能會在未來的研究中得以解決。找到參與兩者關聯的受體、接頭蛋白和效應分子可能代表了迄今爲止開發AD等神經退行性疾病療法的最佳方向。
參考資料：
1.Immunotherapy for neurodegeneration?
2.藥理學誘導的轉基因消融系統
3.神經毒性反應性星形膠質細胞是由活化的小膠質細胞誘導的
4.Science：抗癌藥物可能有益於帕金森病
5.炎性小體
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