我不是葯神 - 基因時代的藥物研發
藥物的誕生，從來都是一場漫長的接力賽。從機制的探索，到靶點的發現，再到藥物的開發與效果驗證，短則數十年，長則百餘年。藥物的開發與試驗漫長而艱辛，但它作為百里征程的最後一步，很大程度上受限於人們對疾病的認知與探索。
黑死病、西班牙流感、肺結核……這裡每個名字背後，都埋葬著無數人的故事。由於古時醫療手段落後，人們在各類感染面前毫無招架之力。20 世紀初期，在微生物學的進步之下，青黴素橫空出世，此後數十年間抗生素獲得極大發展，幾乎終結了綿延幾個世紀的瘟疫之禍。
而得益於技術的飛快進步，人類在幾十年間，就將戰線推進到了基因層面。而基因組學成為了遺傳病戰場上當仍不讓的中堅力量。
遺傳病的發生往往是基因的「出錯」導致了無法生成正常所需的蛋白或生成了有害於人體的錯誤蛋白，這就意味著科學家們必須弄清這些蛋白的來龍去脈、所司何職，然後才能尋找可以抑制或代償它們的目標物質。所以找到這些出錯的地方，即變異，是基礎也是及其重要的一步。
起初，人們通過顯微鏡所能觀察到的是染色體層面的變異。影片中的慢粒白血病就是在 1960 年被證實由「費城染色體」（易位所致的特殊染色體）所致。但對於基因而言，顯微鏡放大倍數實在有限。再後來，測序技術的異軍突起打破了這一屏障。「人類基因組計劃」在 2003 年宣告完成，跨出了萬裏長徵的第一步。
此後，遺傳病的研究沿著這盞指路明燈大步前行。隨著數據的不斷積累和比對，越來越多的基因變異被一一篩出。而變異和它們所對應的蛋白或其他物質的效果若能被驗證，就可能成為後續治療的潛在靶點。有了這一步，相關治療手段的開發纔可能繼續進行。而最終能否真正找到藥物，又不得不在成功率近乎萬分之一的渺茫希望中殺出重圍。
也許這樣說聽起來很殘忍，但相比其他惡性疾病，慢粒白血病患者已經十分幸運。格列衛在十數年前就已經走完了這一步，在患者們黑暗的世界中撒下了一片星光。但更多的疾病離走到這一步仍有萬裏之遙。從 46 條染色體中看出形狀上的不同與從 30 億鹼基對中找到和參考型之間的差異，其難度之間的跨越可見一斑。
即便找到了差異，基因組學的任務也還遠沒有結束。醫學上有一類變異，名為 VUS (Variant of Unknown Significance)，即臨牀意義不明的變異。這些被找出的變異由於臨牀證據不足或現有證據相互矛盾，故而暫時無法被分類為致病變異或良性變異。可以看出，測序不夠普及所致的數據量不足影響了數據的驗證與應用，最終難免限制藥物的開發。而事實是，在 Clinvar 等在線的公共資料庫中，VUS 的數量十分巨大。
在 Clinvar 等公共資料庫中，變異可被分為致病性、疑似致病性、臨牀意義不明、疑似良性和良性。因此，患者在接受測序後，往往會出現多個臨牀意義不明的變異 (VUS)。醫院或相關科研機構或企業在進行家系研究或比對不同病例後，可將新數據上傳到資料庫中，影響 VUS 的重新分類。
這些公共資料庫中所上傳的數據來自各大機構測序後抹去受檢人身份信息後將其上傳共享，以用於科研或臨牀解讀。然而在國內，基因檢測的覆蓋率還很低。由於不同人種之間變異的種類頻率均有差異，歐美人的測序數據並不能照搬到國內參考，所以起步較晚的亞洲正在浪費著巨大人口所帶來的數據資源優勢。中國藥物研發的落後，焉知其中沒有這一環節的原因。
所幸測序成本的不斷下降讓更多人都已經能夠享受到基因檢測在疾病診斷和預防中所帶來的幫助，也同時在不知不覺中為未來的藥物研發作出了自己的一份貢獻。技術革新越來越快，數據積累越來越多，找到的靶點越來越準確，纔可能以更快的速度、更低的成本研發出更有效的藥物。也許我們能夠看到，在人類研究自身越來越透徹的未來，格列衛的葯價之殤不會頻繁重演。
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