鐵死亡這一細胞死亡過程與凋亡、壞死和自噬在形態學特徵及生理生化方面均有差異。鐵死亡典型的特徵表現為細胞質以及脂質活性氧自由基增多。線粒體變小，而線粒體的雙層膜密度增加。凋亡典型的特徵包括細胞皺縮、核濃縮、染色質邊集、DNA片段化、膜起泡、核和胞漿斷裂成凋亡小體，後被鄰近的細胞吞噬和降解。壞死的形態學特徵是細胞和細胞器腫脹、膜破裂、核染色體溶解而不是固縮，線粒體受損，隨後細胞溶解。自噬典型的特徵為細胞內出現大量泡狀結構，即雙層膜結構的自吞噬泡，吞噬泡內為胞質及細胞器．高爾基器、核糖體、內質網等均先於核的改變而被降解，但細胞骨架成分卻大部分保存。細胞鐵死亡從開始報道至今也才五年時間，算是非常新星的領域，但是相比於之前夢熊介紹細胞焦亡、壞死性凋亡，鐵死亡的國自然基金在今年實現了一個飛躍，從2016年的3項迅速增加到18項。基金案列MicroRNA-30e通過鐵死亡途徑調控乳腺癌放射敏感性的作用及其分子機制研究新長鏈非編碼RNA LncRNA-RP4HA通過CAPRIN2/HMGCS1調控鼻咽癌轉移與鐵死亡PAK4特異性介導的鐵死亡在非小細胞肺癌對Gefitinib耐葯過程的作用及機制研究雙氫青蒿素通過上調鐵結合蛋白自噬性降解誘導膀胱癌細胞鐵死亡(ferroptosis)機制的研究HMGB1調控急性髓系白血病細胞鐵死亡的分子機制GPX4去乙醯化誘導鐵死亡增加腫瘤細胞輻射損傷的機制研究這裡我們可以看到，無論是我們熟悉miRNA、lncRNA、蛋白，還是中藥、蛋白修飾在調控細胞鐵死亡中均能涉及到。我們來看一篇文章。Activation of the p62-Keap1-NRF2 pathway protects against ferroptosis in hepatocellular carcinoma cells.Hepatology
文章講的是在肝癌中，NRF2能夠抑制Erastin和Sorafenib誘導的肝癌細胞的鐵死亡，從而降低藥物對肝癌的治療效果。之所以選中NRF2，是因為NRF2在氧化應激反應中有著重要作用（文獻報道），同時還是一個轉錄因子（做機制就很方便了）。先看NRF2的下游機制。考慮到鐵死亡是一個與鐵離子以及活性氧密切相關的細胞死亡過程，作者敲減NRF2後，觀察下游鐵代謝和亞鐵血紅素相關的基因表達量變化，篩選出NQO1、HO1和FTH1。這三者均是抗氧化劑，敲減這些基因會促進使鐵死亡。NRF2與下游三個基因的具體機制是怎樣的呢？畢竟轉錄因子，轉錄調控咯！NRF2通過與MafG（也是轉錄因子）的相互作用（文獻報道），激活下游NQO1、HO1和FTH1的轉錄。再看上游機制。在之前的研究中有報道：p62能夠通過失活Keap1來激活NRF2。作者這裡直接套用了這一機制，實驗條件換成了Erastin和Sorafenib處理。以上大抵上就是一個國自然面上項目的思路了：1、確定一個機制——鐵死亡；2、選擇一個核心基因——NRF2（轉錄因子）；3、設計上下游機制——文獻報道結合轉錄調控等機制套路；4、預實驗——填補機製圖中的空缺，一般可以通過表達相關性的驗證來篩選目的基因，後續再通過實驗驗證它們與核心基因的作用機制。Ref：1 鐵死亡：一種新的細胞死亡方式.Progress in Biochemistry and Biophysics2 Ferroptosis: An Iron-Dependent Form of Non-Apoptotic Cell Death.CELL3 THE PANTHEON OF THE FALLEN:WHY ARE THERE SO MANY FORMS OF CELL DEATH?Trends Cell Biol.4 Ferroptosis: A Regulated Cell Death Nexus Linking Metabolism, Redox Biology, and Disease.CELL5 Activation of the p62-Keap1-NRF2 pathway protects against ferroptosis in hepatocellular carcinoma cells.Hepatology6 Role of nrf2 in oxidative stress and toxicity.Annu Rev Pharmacol Toxicol.7 An Nrf2/small Maf heterodimer mediates the induction of phase II detoxifying enzyme genes through antioxidant response elements.BBRC8 The selective autophagy substrate p62 activates the stress responsive transcription factor Nrf2 through inactivation of Keap1.Nat Cell Biol關注後獲取《科研修鍊手冊》1、2、3、4、5，基金篇精華合集 推薦閱讀：
