本文選自《紐約客》，作者John Colapinto，重磅萬字長文介紹發明光遺傳學的科學奇才Karl Deisseroth，機器之心翻譯出品。

翻譯/校對：salmoner，陸壓，汪汪，y子牙y

Deisseroth的新技術將光敏感性賦予單個神經元，從而使研究大腦信息處理和行為驅動的實驗具備了前所未有的精確度和可控性。PHOTOGRAPH BY IOULEX1

不久前一個週五的早上，頭髮花白的Sally女士如約來到斯坦福大學生物技術系的精神病學家兼神經科學家Karl Deisseroth處就診。Sally女士60多歲，從小就患有重度抑鬱，嘗試過各種常規療法——心理諮詢、藥物、甚至電擊療法，但無一奏效。成年以後的大部分時間裡，她都待在牀上，曾兩度企圖自殺。7年前，她被介紹給Deisseroth。Deisseroth採用非常規藥物和腦刺激相結合的方法來治療自閉症和重度抑鬱。並且，他只接收其它療法都不見效的患者。

根據Deisseroth的建議，外科醫生在Sally的鎖骨下植入了一個電池驅動的小東西，按固定頻率向迷走神經發送一陣陣電流。迷走神經把信號傳遞給大腦深處的一個結構，那裡被醫生認為是調控情緒的地方。這種迷走神經刺激（VNS, vagus-nerve stimulation）的方法本來用於治療癲癇，現在已經得到美國食品藥品監管局（FDA）的許可，可以用於Sally所患的這類難治性抑鬱症。但是，它起效的作用機制尚不清楚。Sally說，VNS改變了她的生活，除了有少許時間情緒一落千丈外，只經歷了幾次「小消沉」。

Sally坐到Deisseroth對面時，似乎正在經歷這樣一次「消沉」。「實在發生了太多事，」她說。最近，她遭遇了一次暈厥，她的醫生認為可能跟血壓下降有關，她只好極不情願地決定不再開車，直到弄明白到底是怎麼回事為止。而且她走路也有困難；她已經把膝蓋手術排上了日程，但手術令她害怕。

「嗯，確實有很多事需要考慮。」Deissoroth說，輕輕地，但是語調積極，試圖扭轉Sally的低落情緒。「血壓不是特別低，」他瀏覽著她的報告說，「所以，並沒有我之前想的那麼嚴重啦。」談到Sally暫時不開車的決定，他說：「在弄清楚情況前，做這個決定是明智的。」他又補充道：「你也還在參與社交活動，我覺得這非常重要。」

Sally沒能平復。她說：「情緒低落，像螺旋形一樣直墜谷底。」她還提到自己的失眠、噩夢和食慾不振。

「沒有自殺的想法吧？」他問道。

「嗯，沒有，」她說。突然，她急切地提出了增大VNS電流的要求：「拜託了，可以增加到到1.5嗎？」她一直在接受1.2毫安的電流，每5分鐘刺激30秒，但現在這個量已不再讓人感覺到效果了。

討論一會兒後，Deisseroth說：「你對這個裝置很耐受，我想我們可以提高一點點。」

他遞給Sally一個程序棒，有點像遊戲機Wii的手柄。她把寬平的一端對準左側鎖骨，放在植入裝置上。Deisseroth則從桌上拿起一個手機似的東西，像輸入簡訊一樣點擊著屏幕——這是程序棒的控制器。隨後，程序棒發出輕微的顫聲。Sally說，「我能感覺到它。」

「不過這次你並沒有咳嗽，這很好。」他說。

除了容易帶來咽喉的問題，VNS還有其它副作用。比如說，它可能會激活目標區域以外的細胞，從而影響認知。因此，在提高了電壓以後，Deisseroth開始詢問Sally一些問題，來考察她的認知，比如當天的日期以及就診路上經過了哪些小鎮，再讓她從100開始7個7個地倒數。她都做到了。「很好，認知沒問題。」他說。

短短几分鐘之後，Sally就經歷了明顯的改變。她舒展了眉頭，面帶微笑，開始聊去年聖誕假期的開心事，以及她最近在YoutTube上看到的關於Deisseroth的視頻。她興奮地說：「6月在NIH（美國國立衛生研究院）的時候，你在講臺上的表現，哇！簡直棒極了！」直到電擊結束，Deisseroth把她送到外面的候診區，微笑都一直掛在她的臉上。

事後，Deisseroth告訴我，Sally的反應很好地證明瞭VNS療法的有效性，同時也為他的另一部分工作——神經科學提供了意義非凡的洞察。他說：「當我坐在病人面前聽他們講述自己的感受時，我的注意力非常集中。這是我的假說和思想的源泉。」

在大腦的研究史上，人類從未精確地驗證過大腦的工作原理。「面對生物系統的複雜性——尤其是錯綜複雜的大腦，到底該從哪裡開始呢？」Deisseroth如是說。他在科學界名聲鵲起的原因，首先是因為他發展了光遺傳學（Optogenetics），該技術可以向單個特定的腦細胞賦予光敏感性，然後通過光纖施加閃光來激活這些細胞。光遺傳學向科學家提供了一種前所未有的方式來洞悉大腦的運轉——它不僅能夠觀察實驗動物腦中精細的神經迴路，還可以直接操縱特定細胞來控制行為。作為神經科學家中少有的實踐精神病學家，Deisseroth把精神疾病作為他光遺傳學研究的主要方向。世界上其他科學家則用此方法來研究神經科學中一些最難解決的謎題，比如大腦中幾千億個神經元及其撲朔迷離的相互連接是如何產生了人的心智——包括思想、心境、行為和情緒等。

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17世紀晚期，義大利物理學家Luigi Galvani發現靜電可以讓死青蛙的腿動起來。這是科學家第一次瞭解到神經系統的運作受到電活動的影響。但直到20世紀20年代，瑞士科學家Walter R. Hess在貓腦中植入電線來刺激腦，才發現情緒和行為也來自腦中的電脈衝。通過刺激不同腦區，Hess讓貓出現了不同的反應，比如可以讓貓表現出通常遇到狗時的那種防禦狀態。

20世紀50年代，耶魯大學的西班牙生理學家José Manuel Rodriguez Delgado在人類被試的腦中植入電極，使用的是他發明的一種硬幣大小的「刺激接收器」（stimoceiver）來進行遠程控制。Delgado在大約25位病人身上使用了刺激接收器，大都是羅德島一所精神病院裏的癲癇或精神分裂症患者。實驗結果稱這種方法「可以引發多種不同的反應，從運動效應到情緒反應和智力改變。」但這些實驗惹怒了公眾，Delgado只好回了西班牙。

在人腦中植入電極這件事，天生存在倫理問題，這就為20世紀90年代早期採用完全無創的腦成像技術——功能磁共振成象（fMRI）鋪平了道路。這種成像手段使腦功能分區的理論得以勃興。該理論認為腦分為若干獨立區域，分別負責不同方面的行為。實驗中，被試們會接受各種刺激，包括圖像、聲音和思想，通過強磁場檢測被試腦中血流的變化，被激活的區域在電腦屏幕上以一團團各色斑塊來表示。不過，fMRI有些嚴重的侷限。首先是時間延遲嚴重，並且相隔1秒鐘左右的神經事件展示在屏幕上時，會被模糊在一起，這對運作在毫秒速度上的腦而言，是極大的不足。fMRI還無法解釋腦細胞的實際運作。這種方法只能把神經活動精確到幾十萬個神經元的尺度。並且，如果某個腦區亮了起來，它可能代表著任意數量的神經過程。鑒於精度如此之差，即使fMRI的捍衛者也誇不起來。麻省理工學院（MIT）的Nancy Kanwisher曾經在確定人臉識別所涉及的腦區上作出過重要貢獻，她也說：「fMRI最了不起的地方就是，我們終於有點什麼東西可以看了。」

神經科學家在研究小羣神經元的功能時，所倚重的方法跟Hess在貓上採用的差不多，都是用纖細的電極刺激實驗動物的目標腦區。電極的電流在腦組織中擴布，會影響目標以外的區域，所以研究人員需要通過藥物來降低神經活動。但這種方法既麻煩又耗時。

2005年，Deisseroth發表了後來被稱為「光遺傳學」領域的第一篇論文。憑這種技術，研究人員不僅能夠以腦實際工作的速度來誘發細胞活動，還能對杏仁核等混雜有數百種細胞類型的腦區一探究竟，從而達到了超乎想像的實驗精度。目前，光遺傳學還只能用於大鼠和小鼠等實驗動物，在與基本情緒（如恐懼、焦慮和獎賞）相關的腦功能上，它們與人類很相似。但是，只要想一想Deisseroth用植入VNS的方法來調控Sally等病人的情緒和行為，就可以大體猜到未來可能成為現實的事了。

西雅圖艾倫腦科學研究所的首席科學家Christof Koch把光遺傳學稱為過去160年裏對神經科學推動最大的技術進步之一——從19世紀末最早的細胞類型染色，到五六十年代的電極記錄，再到fMRI的進步。「光遺傳學是第4次浪潮，」Koch告訴我，「現在可以用非常精細、仔細而且特異的方式來幹預大腦內的神經網路。」相關的實驗已經揭開了多種腦功能的神祕面紗，包括學習、記憶、代謝、飢餓、睡眠、獎賞、動機、恐懼、嗅覺和觸摸等等。

光遺傳學也是2013年奧巴馬政府宣佈的大腦研究計劃的主要推動力之一，這一計劃將投入3億美元來發展技術，以治療阿爾茨海默氏症、自閉症、精神分裂症、腦外傷等神經疾病。Deisseroth是發動這一計劃的工作組成員，還對基金申請進行了審查。

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43歲的Deisseroth，黑髮落在低垂的雙眼上，說話總是喃喃低語，很難看出這個人40歲以前就已經開發出全新的技術，變革了整個神經科學。斯坦福的神經科學家Rob Malenka是Deisseroth博士後期間的導師，他告訴我說，他在某種程度上低估了這個學生。「我知道他非常聰明。可是沒認識到閑散得像衝浪好手一樣的表面下是如此強烈的創造力和聰慧的勁頭，以及如此強烈的發現熱情。他的外表幾乎掩蓋了這些。」

Deisseroth喜歡穿著平常的體恤衫、牛仔褲和磨砂皮夾克，開著撞了幾個凹坑的灰色雪佛蘭皮卡，所以很容易被誤認為是有點邋遢的創意寫作教授。事實上，他最初的理想就是寫作。他在大學裡上過寫作課，在斯坦福讀醫學和神經科學雙方向研究生時還參加了一門小說寫作課程，每週兩晚在附近一所大專裏上課。現在他還熱心讀小說和詩歌，並且正在修訂一本短篇小說和散文的合集，據說這些作品受到了普里莫·萊維（Primo Levi）的《元素週期表》（The Periodic Table）一些啟發。Deisseroth說他感到科學探索和創意寫作之間有一種聯繫。「寫作是看到現實，是試圖通過辭彙、圖像和想法來觸摸到事物的核心，有時候需要嘗試不同尋常的方式。」他的小說很少帶有他那些神經科學論文中的技術色彩。有一個短篇講的是他作為實習醫生首次遇到精神分裂症病人的時候，Deisseroth筆下那人的胡言亂語是「精神病院裏的芬尼根守靈夜」，這種「受難獨語」同時觸發了「科學和藝術，二者不可分離地融合為一個念頭，就好像在聽傑拉德·曼利·霍普金斯（Gerard Manley Hopkins）的詩歌，只不過這些詩歌的主題全都換成了神經生物學。」

一天早晨，我如約到帕洛阿爾託見Deisseroth，看到他正和一個騎摩托車的老者站在路基上。老者剛給他的卡車後面添了個新坑，很焦急。Deisseroth不緊不慢地把他勸得平靜下來，交換了電話號碼，然後爬到駕駛員位子上，把幾個磨牙圈推到一邊（他有3個不到6歲的孩子，上一次婚姻還有個18歲的兒子），然後竟問我昨晚睡得好不好，好像已經把事故完全拋在腦後了。誰能想到，因為這場事故，他剛剛耽誤了一個重要的會議。我說，很多人碰上這種事都會一直心煩意亂，他笑道：「就像那些打撲克的，上手牌不好就一直恢復不了狀態？他們管這個叫情緒失控。」

Deisseroth好像永遠不會失控。他覺得這跟他的精神病醫生訓練有關，「值班一晚上有時會出5次緊急情況，同時急診室裏還約束著一個病人。有時病人在病房裡馬上要你過去，有時又有病人毆打護士——你就會練得有點『先一次辦完一件事吧。』」這種出奇的平穩幫他把父子關係、夫妻關係、神經科學、文學抱負、精神病臨牀、每年在幾十場會議上做演講這些不同的需求區分開來，從而能夠透徹地思考複雜問題。他告訴我，有些人潛意識裡的想法會在散步或慢跑時冒出來，他則相反，需要完全消除體力活動纔行。「否則我會被運動皮層幹擾。我需要絕對靜止。」這樣，想法就會像「液體裏的氣泡」一樣浮現。每到這時，他就會進入一種易興奮的運動狀態，站起來去踱步或者把想法記下來。

他的妻子Michelle Monje（一位研究兒童腦癌的神經科學家）常常現場目睹這一過程。她說，「在真能控制特定腦細胞之前好多年，他就有了這個想法。這太出格了。就像是『好吧，這聽起來很好——如果真行就好了。』」

▲Michelle Monje4

Deisseroth出生於波士頓，但是他父親的工作需要輾轉于波士頓、波託馬克、休斯敦和馬林縣之間，於是他也跟著在周遊全國中長大。他母親教高中物理和化學，她姐姐是整形外科醫生，妹妹是臨牀心理學家。Deisseroth小時候熱愛閱讀，他自己記得曾經一邊騎車一邊把書攤在車把上看，然後撞到了停著的汽車上。但他也是個典型的科學兒童。他說：「我常停下來看蟲子，思考它們是怎麼做決定的。我還常常觀察死在路邊的動物。」

三年級的時候，他發現自己大腦的工作方式非同一般。當時，老師讓全班同學每人選一首詩背誦。Deisseroth打開他的詩選，隨便看了一下《未選擇的路》（譯註：Robert Frost作品），然後舉起了手。老師說你得先記住這首詩纔行，他說已經記住了，然後背了出來。老師難以置信，那節課剩下的時間裡都在讓他快速看詩然後背誦。Deisseroth說：「變得像馬戲團表演了。」

現在，他依然如當初一樣看得非常快、記得特別牢。最近有次會議上，他聽了David Sheff和Nic Sheff所做的報告，這父子倆是癮君子實錄《美麗男孩》（Beautiful Boy）和《吸著冰毒長大》（Tweak）的作者。就在一小時裏，Deisseroth一邊聽他們講，一邊把這兩本書從頭到尾讀了一遍。他讀書並不是採用普通人的標準速度，而是把書頁當作「一塊一塊的」，快速「填空」。他的同事們認為，正是這種能力幫助Deisseroth掌握了發展光遺傳學所必須具備的多方面知識，因為那需要熟練運用到病毒學、光學、動物行為、遺傳學、三維成像、微生物學、材料科學和化學等等。

16歲時，Deisseroth高中畢業，得到了一份哈佛的獎學金，打算主修創意寫作。但是最後他拿到了生物化學學位，20歲時被斯坦福大學的醫學和哲學雙料博士項目錄取。他想要更好地瞭解人類本性，於是決定攻讀神經科學的博士。「我的目標並不是每秒每條通路上能夠傳遞多少比特的信息，而是情感從何而來？人為何會被言語鼓舞？想像力是怎麼回事？——這可能是受文學的影響。」

在攻讀博士期間，他研究了神經元突觸活動傳遞到細胞核、從而影響基因表達的機制。這是一個高度專門化的課題，但對人之為人的重要方面——記憶來說，也是核心的課題。「『發生在基因表達中的改變對於長期記憶存儲是重要的』這一觀點獲得了大量證據的支持，」Rob Malenka說。「Karl——我現在明白這是他的個人風格——是在問『那個沒有被充分解決的關鍵問題到底是什麼？』」 1998年，Deisseroth完成了學位論文，後來又在《神經元》（Neuron）和《自然》（Nature）上發表了一系列文章。

Deisseroth最初打算成為一名神經外科醫生，但在精神科一次為期4周的義務輪班後，他改變了主意。他的第一個病人患有分裂情感性障礙，在他的短篇小說中，他把這個人的言談與《芬尼根守靈夜》相提並論。Deisseroth為他開了強效的抗精神病藥物和心境情緒穩定藥物，但那個病人的病情仍然沒有好轉，根本無法離開精神科病房。Deisseroth感到失望，但又被迷住了。「是未知攫住了我，」他說。「我看清了那一線理解的曙光究竟將出現在多遠之外的地平線。」

在實習期間，他費盡心力想協調好實驗室研究和他病房裡的病人。Malenka回憶道：「他會花一整天探視病人，然後沖回我的實驗室，花4到5個小時開展實驗。」精神病學對疑難雜症的觀點讓他感到沮喪——譬如重度抑鬱症、精神分裂症和自閉症等，因為這些看法其實都受制於大腦機制研究的不足。Deisseroth對我說：「心臟病醫生可以清楚地向病人解釋什麼是心肌受損，但對於抑鬱症，你並不能確切說出它究竟是什麼。醫生們可以開出各種藥物、植入電極刺激各腦區並觀測相應的行為變化——但卻缺乏組織層面上的認識。」他補充道：「這個問題會影響一切。如何才能製造出一種工具，在保持組織完好無損的情況下，觀察並控制組織層面的活動呢？」

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1979年，Francis Crick在《科學美國人》發表了一篇文章，提出了他對腦科學前景的期望。那時候，用電極刺激大腦已經是神經科學家的例行方法，但Crick認為這個方法不夠精確，亟需一種新的工具，不僅要能激活或關閉特定神經元，還不會影響其他類型的細胞。在之後的一篇論文裏，他提出了實現這個工具的途徑——他說：「分子生物學家可以設法令特定類型的細胞具有光敏感性。雖然這看上去很遙遠，但並非難以想像。」

事實上，早在70年代初，培養出這種細胞的關鍵點就已經被發現了，當時德國生化學家Dieter Oesterhelt發現了首個微生物視蛋白。視蛋白是一種光敏蛋白，存在於自然界中的很多地方，比如眼睛的感光細胞內。 Oesterhelt的視蛋白來自一種單細胞細菌，生活在埃及和肯亞鹽度極高的鹹水湖中。它們通過把光轉化為能量而在這種惡劣的環境中生存下來。 Oesterhelt的發現引發了世界各地實驗室的研究浪潮，但是沒有人想到，這來自單細胞細菌的基因竟可以跨越數十億年的進化歷程，在哺乳動物的腦中發揮作用。Deisseroth說：「微生物的細胞和我們的細胞之間差異太大了，整個內在機制都是迥異的——包括如何運輸蛋白質、如何儲存和加工物質並把它們運送到細胞的表面等等。」

2002年，在紐約的斯隆·凱特琳紀念癌症中心，Gero Miesenb?ck成為了首個使用視蛋白來賦予腦細胞光敏感性的研究者，採用的是從果蠅視網膜上提取的視蛋白。Miesenb?ck被視為光遺傳學的開創者之一，並在2013年與Deisseroth等人共同獲得了一個重要的獎項——大腦獎（the Brain Prize）。為了激活目標細胞，果蠅的視蛋白需要3個蛋白質共同作用。而在活體動物大腦中做這個實驗意味著將這個基因引入到每個信號蛋白中——這是一個難以駕馭的活兒。

2003年，一個德國研究團隊宣佈他們發現了一種新的微生物視蛋白，它來自生長在池塘裏的一種綠色水藻。把這種視蛋白導入人類胚腎細胞後，細胞就會對閃爍的藍光產生反應。 Deisseroth意識到，這個發現可能具有劃時代的意義。與果蠅的視蛋白不同，這種新的視蛋白——光敏感通道-2（ChR2)，只需一步就能把光轉化為電，轉換的速度幾乎與大腦電脈衝一樣快。

多年來， Deisseroth一直在考慮利用視蛋白來使活體動物的神經元具有光敏感性，但他也強調，他並不是唯一有這種想法的人。他在斯坦福大學和其他人進行了頭腦風暴，其中包括一位名叫Ed Boyden的研究生。把這個想法應用在腦細胞上完全有可能會失敗，畢竟腦細胞比之前德國團隊所採用的腎臟細胞要複雜和精細得多。Deisseroth說：「對很多科學家來說，白白浪費時間和經費的風險太大了。」

2004年夏天，Deisseroth在斯坦福大學開設了自己的實驗室，並聘用了一名出色的博士生。這位博士生名叫張峯，早年曾在一個基因療法實驗室工作過。把藻類視蛋白引入腦細胞是一項精細的工作，而張峯似乎就是這項工作的理想人選。視蛋白需要通過一個病毒來挾帶進入細胞，但必須注意濃度不能太高，否則會殺死神經細胞。Deisseroth告訴張峯，這個實驗可能具有革命性的意義。「他甚至說，這是『五年或十年才一遇的大事件』。」張峯迴憶道。

▲張峯

Deisseroth的實驗室分離出一個大鼠神經元，將其放在一個培養皿中，然後張峯採用了一個溫和的慢病毒來將視蛋白介導入細胞。Deisseroth挖來了Ed Boyden，讓他在處理過的細胞上進行試驗。當Boyden在細胞上閃爍藍光時，細胞產生了很強的動作電位——這正是神經細胞用來交流的方式。經過一年的實驗，這個團隊在世界上首次開發出生產光敏感神經元的可靠技術，這種神經元發送信號的速度和大腦一樣快。

然而Deisseroth並沒那麼興奮。他說：「對我真正關心的課題來說，這項技術是否真的有用，還尚不明朗——我們想要的不僅僅是一個培養皿裏的趣味實驗，而是通過準確地控制活體動物的行為，在某種程度上了解『大腦到底在做什麼』。」實際上，當他的團隊把報告實驗結果的論文遞交給《科學》和《自然》的時候，兩份期刊都稱讚了實驗的精巧和獨創性，但都拒絕發表，因為看不出實際用途。2005年8月，當這篇論文終於在 《自然-神經科學》上發表時，科學界仍不確定這個技術能否在活體動物身上奏效。

這些質疑讓Deisseroth充滿了動力。「對我個人來說，我感到我必須去探索任何的可能性。」他說道。而Malenka告訴我，這只是輕描淡寫而已：「他存在著一股衝動，就像是『你們覺得我錯了？去你的！我會證明給你們看我是對的。』」 Deisseroth開始瘋狂地工作。Monje說：「凌晨四五點他就起牀了，但一直到凌晨一二點才睡覺。」這種作息時間持續了5年，直到光遺傳學實驗開始步入順利的正軌。Monje說：「有些人就是不需要那麼多睡眠。但karl不是這樣的人，他是被逼出來的。」

Deisseroth和他的同事面臨著一系列的挑戰。他們費了很多功夫把視蛋白標的在特定的腦細胞上——比如說，那些和睡眠、記憶或焦慮有關的細胞。最終，他們設計了一種方法，可以把一小個DNA片段附著在視蛋白上，這個DNA片段就像是一個密碼，確保視蛋白只會在正確的細胞中被生產出來。接下來，他們需要找到把閃光傳送至大腦深處的途徑，於是決定採用連接有激光二極體的光纖導線。2005年底，他們開始初步試驗，以測試這種方法是否能控制小鼠的行為。他們的第一個實驗涉及和睡眠有關的區域——下丘腦中的細胞。他們誘導實驗動物入睡後，在他們的大腦深處閃爍藍光，然後小鼠們就醒了——至少在某種程度上算醒了。張峯說：「那是一種非常不起眼的變化，動物們會抽搐一下，然後又沉入睡眠。」他們本來期待的是鮮明強烈的反應，這差距也太遠了。

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Deisseroth的下一個科學進展，其實是一個宣傳噱頭。隨著關於他實驗的流言不脛而走，2007年夏天，一個《時代週刊》的記者想要採訪他。張峯告訴我：「Karl問我，能否找一些有趣的玩意兒給記者看。我說：『或許我可以刺激老鼠的運動皮質，讓它顫抖之類的。』」Deisseroth給我看了一段重現那個實驗的錄像帶，以俯視的角度拍攝了一隻後肢站立的老鼠，它正在圍欄一邊嗅來嗅去。這隻老鼠看起來很正常，除了從腦袋頂上伸出一根小管子，那正是光纖線植入之處。當藍光閃爍的一剎那，老鼠轉向左邊，開始跑大圈。（光纖線此時正對老鼠右腦中的運動神經進行閃光，這是控制左側身體運動的部位。）當發光停止時，老鼠停止奔跑，恢復嗅探的狀態。由於大腦中並沒有痛覺感受器，因此，這種行為明顯不是對疼痛的反應。這樣，Deisseroth將一隻自由自在的小動物，變成了一個類似電子遊戲中、可以用手柄操縱的化身人物。張峯說：「正是這一刻，我們明白了它能驅動極其穩健的行為。我趕緊去找Karl，他說：『這就是我們要給記者看的東西。』」

《時代週刊》的記者看到那個實驗後，大為震驚，將其寫進了文章。但是，直到兩年以後，Deisseroth和其他研究者才證明光遺傳學遠不止《時代週刊》所描述的那樣，只是「愚蠢的寵物表演的科幻版本」。2009年春天，Deisseroth的研究生Viviana Gradinaru發表了一篇論文，用光遺傳學來操控嚙齒類動物，從而精確地確定了與帕金森病有關的神經連結。不久以後，張峯也參與了發表在《科學》雜誌的一篇論文，論文研究了高度特異性的多巴胺神經細胞在獎賞感覺中所扮演的角色，這對藥物上癮的研究有著特殊的重要性。他們在《自然》雜誌上發表的兩篇論文則顯示了細胞在精神分裂症和自閉症相關的腦活動中所扮演的角色。這些論文，一篇又一篇，發表速度極快。「這正是人們所需要的，」Deisseroth告訴我，「它引領著整個世界。」

▼《自然》（Nature）雜誌對光遺傳學的報道

科學家們的信件開始湧來，索取他們實驗中使用的視蛋白的克隆品。從那時起，生物工程學開始出現一個新的分支——專門設計和開發新的視蛋白。Ed Boyden離開了斯坦福大學，去麻省理工學院建立了自己的實驗室。他發現，在黃光的閃爍下，與Oesterhelt在非洲發現的那種相關聯的光敏蛋白能產生足以關閉神經活動的電流。將黃光和藍光同時使用，科學家們就能像演奏管風琴一樣操縱神經迴路，並以神經元交互信息的真實速度，激活或關閉大腦活動——Deisseroth說，這為那些研究大腦信息處理和行為驅動的實驗，提供了超乎尋常的控制力。用熒光蛋白為細胞染色後，神經元發射時會閃爍熒光。用這種方法，研究者不僅能用光纖閃爍刺激經過光遺傳學改造的腦細胞以「輸入」行為，還能「讀出」動物在完成某些任務時的神經迴路活動。

Gary Lynch是加州大學爾灣分校的精神病學及人類學教授，也是研究記憶的專家。他說，光遺傳學現已成為神經科學不可或缺的工具。「它最強大的能力是，讓你能夠在一堆種類混雜的神經細胞中，準確地刺激到你想要的類型」——比如說，在杏仁核中的某些部位，負責情緒、記憶和社交的神經全都混在一起。因此，過去的杏仁核實驗存在很多問題。Lynch說：「當你用電極刺激它時，你確實會獲得一些結果，但是你並不知道這是哪種神經產生的結果。」

Lynch說，他最近開始在海馬體上進行光遺傳學的實驗。海馬體是大腦深處的一個結構，對敘述性記憶至關重要。這個區域用舊方法很難研究，因為有大量五花八門的神經化學信號從其他腦區「輸入」進來。他說：「許多年以來，我和其他人都嘗試去理解這些神經化學信號輸入究竟能對海馬體產生什麼影響——它們會帶來什麼？在採用了藥物和電刺激等一系列痛苦的方法之後，我們發現，要得出一個答案真的相當相當困難。」然而，光遺傳學卻提供了一個理想的方法，可以定位輸入過程中的神經，開啟或關閉它們，並記錄下對記憶的影響。他說，這項研究為藥物的開發奠定了基礎，如緩解阿茲海默症的藥物等。

Deisseroth估計，目前世界上共有超過1000所實驗室正在使用光遺傳學。每週一早上，他都會花20分鐘來處理那些索要視蛋白的郵件。而他太太Monje，直到最近陪他去華盛頓參加了一場神經科學會議之後，才理解了光遺傳學為她先生帶來了多大的名譽。她說：「在機場，很多人停下來要和他合影，並請他簽名。他根本沒法穿過會議大廳——那裡有太多人在等著他。這和當年人們對披頭士的狂熱差不多。我意識到，我竟嫁給了披頭士，只不過是書獃子們的披頭士。」

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斯坦福大學以實驗室空間的狹小而聞名。然而，2012年，當Deisseroth受到競爭機構的青睞時，斯坦福趕緊為他提供了一個專門的研究所，位於帕洛阿爾託的小山上。這裡曾經是一個生物科技公司。他把這座光滑的白色建築物稱為「破解神經密碼之樓」（Cracking the Neural Code Building）。大堂中盤踞著一個旋轉樓梯，正像DNA的雙螺旋結構，連接著每層樓的實驗室、動物手術室和辦公室。在這裡，共有35名學生為Deisseroth工作。

在近期的一個實驗中，他研究了抑鬱症的一個主要癥狀——無法從曾經喜歡的活動中獲得愉悅。比如說，比起普通水，老鼠更喜歡糖水，但是經過幾星期Deisseroth稱之為「溫和無痛的緊張」狀態之後，它們不再關心自己喝的是什麼水。通過檢測它們大腦中的通路，Deisseroth追溯到了與它們的漠不關心有關的神經連結，並分離出了相關的細胞和連結。由於我們和老鼠在這些通路上擁有許多相同的蛋白標誌物，針對這些神經迴路的藥物有望消除一些之前難以緩解的癥狀。「這是臨牀精神病學的必然方向——把治療更多地聚焦於癥狀上。」Deisseroth對我說。許多精神病學家希望，未來的藥物能從緩解所有癥狀的萬能葯（如百憂解）轉向針對不同失調症均會出現的具體癥狀，比如焦慮。他說：「病人的病究竟屬於什麼類型，這其實不重要。重要的是，癥狀是什麼，有什麼藥物能夠幫助緩解這些癥狀？」

光遺傳學有可能成為人類的治療手段，Deisseroth為此付出了不懈的努力。他對胚胎幹細胞進行了實驗，試圖控制細胞的分化，旨在有一天能用光遺傳學治療腦器質性精神障礙。2010年，他發表了幾篇論文。他告訴我：「許多人已經在做後續的研究，」然而，出人意料的是，他卻轉向了別的方向，目前正聚焦在最基本的大腦科學，他認為那裡「藏著讓其他所有領域都望塵莫及的機會，能帶來極大的影響力」。一些科學家已經在構思Delgado的「刺激接收器」——將能夠閃光的LED燈植入大腦深處，用於治療焦慮、精神分裂和幻覺等。Deisseroth警告說，這樣的治療可能會面臨極大的障礙，因為我們尚不知道將外物植入病人大腦後會發生什麼。但是，他告訴我，一些臨牀醫師已經開始研究可能對周圍神經系統有效的療法——周圍神經系統是進入手臂和腿部的神經系統。他說：「如果能在不影響運動和正常感覺的情況下關閉疼痛的神經傳遞，這影響可就巨大了。」

Botond Roska是巴塞爾的一位神經系統科學家，Jose-Alain Sahel是巴黎的一位眼科醫師，他們都致力於用光遺傳學來恢復盲人的視力。之前在大鼠和靈長類動物身上的實驗都很成功。Roska說：「我們也成功地在捐獻的人類視網膜上做到了這一點，這從另一個角度說明我們的方法可以用在人身上。」他們希望在一兩年之內能夠開始人體試驗。

與此同時，Deisseroth也在臨牀實踐中把他從光遺傳學實驗中獲得的知識應用到病人身上。在近期的一次治療中，他遇見了一位高挑、儒雅、70多歲的男士，他患有重度抑鬱，並伴隨有帕金森症。且稱他為Henry。當Deisseroth診治Henry的時候，他想到了他的小鼠實驗——該實驗顯示類似抑鬱的狀態與缺乏多巴胺神經元有關。一年前，他給Henry開了一種針對多巴胺系統的藥片。他告訴我：「只針對多巴胺系統的藥物很少用於抑鬱症，但是對他的效果非常好。」在治療中，Henry描述了一個很顯著的改善。在用藥之前，他已經無法下定決心在房間裏踱步；但最近的每個早上，他都有做拉伸運動。他告訴Deisseroth：「我再也不想著過去的事情，所以我感到了積極的力量。」

在治療結束的時候， Henry描述了他最抑鬱時候的狀態。他說，所有事物都可能讓他充滿無望和恐懼。他指著桌子說：「有可能只是一個物體。比如那張紙。它可以讓我惱羞成怒，但完全想像不出是為什麼。」

Deisseroth一直在他的筆記本電腦上打字，聽到Henry說這話，就抬起頭說：「那是一個很棒的句子！僅僅看著一個物體就讓你感覺糟糕。我從沒聽過其他病人說過這樣的話，生動透徹地描述了它觸動一切感知、行動和感受的方式。」

後來，當我們驅車返回實驗室時，我問起Deisseroth剛才激動的反應。Henry的句子究竟是讓作為作家的他感興趣，還是讓作為科學家的他感到很有用？Deisseroth說：「是作為科學家的我感到很有用。我馬上就想到了現在應該進行什麼動物實驗。例如，用光遺傳學關閉多巴胺神經元是否能讓動物對以前態度中立的物體產生厭惡情緒。」這時，他把車停在那座建築前，說：「我現在就要進去對一個學生說：『來，做這個實驗』。」

8

2010年初的一天，Deisseroth在他的辦公室，享受著他的片刻安寧。光遺傳學最終如他所願地運轉下去。他的電話是靜音狀態。他沒有受到運動皮層的幹擾。

他在思考神經科學領域最煩人的問題之一：如何描繪出大腦中的所有神經元以及它們之間相互連接的詳細圖像。X射線等用光來穿透組織的方法不奏效，因為腦內含有大量脂肪和水，使光線發生散射。多年來，神經科學家訴諸切片的方法——也就是將死去的大腦製成極薄的切片，掃描它們，然後把切片放回原位，試著去重組神經纖維，但是大多數已經在切成薄片的過程中被毀壞了。Deisseroth說：「根本沒辦法做到。你只能研究小範圍的局部解剖。」人們認為去除脂肪和水是不可能的，因為它們組成了「肉凍」一樣的東西，包裹著神經元和軸突，讓它們在其中組成精細網路的，各就其位。

Monje還記得第一次注意到她丈夫正致力於一個新項目的時候，當時他們在換尿布，Deisseroth說，如果能使大腦完全透明就好了。那時，她已經知道不能忽視先生這樣的想法。她說：「我認為他一定能弄清楚如何去做到這點。」在辦公室裏，Deisseroth想知道他能否用一個支架取代脂肪和水，這個支架能夠支持神經的連接但是允許光線穿透——支架也許可以用水凝膠，這是人體組織修復中用於支持細胞的一種水基聚合物。他打開了一個螺旋裝訂的筆記本，開始寫寫畫畫，並寫下他對所謂「內骨骼」的想法，這種內骨骼會「消化掉」脂肪和水。他寫道：「最終結構將進行前所未有的細節研究。」這想法變成 了CLARITY技術。這個字母縮寫代表的意思是「透明的、脂質交換、解剖上穩定的成像/免疫染色的組織水溶膠」（Clear Lipid-exchanged Anatomically Rigid Imaging/immunostaining-compatible Tissue hYdrogel）。CLARITY是Deisseroth對神經科學的又一項偉大貢獻——此法能使腦組織標本完全透明，同時完好保存了細胞和神經纖維。

與光遺傳學不同，他很快將這種想法付諸實施。Deisseroth聘請了一個名叫Kwanghun Chung的化學工程師。幾個月裏，他們一直在用一種叫做丙烯醯胺的水凝膠做實驗。他們把丙烯醯胺液體注入到組織中，然後用熱水浸泡大腦，這會使液體成為凝膠。再在組織內施加一個弱電流，他們就能排出脂肪，只留下神經元迴路懸浮在水凝膠中，進而使得大腦變得「透明」。

2013年4月，Deisseroth在《自然》上發表了這項新技術。《自然》網站上發布了一個透明化老鼠大腦的視頻（視頻如下所示），展示了一團極其精細的細胞和神經纖維交織在一起的情景，它們在黑色背景下閃著瑩瑩綠光。美國國立心理衛生研究所的主任Thomas Insel說：「它可能是近幾十年來神經解剖學上最重要的進步之一」。

▼《自然》（Nature）雜誌對CLARITY技術的報道

從那之後，它成為了全世界科學家和臨牀醫生的標準工具。近期一項採用了CLARITY技術發表的研究為阿爾茨海默氏症患者腦中沉積物的積累提供了新的認識。Monje則用CLARITY技術研究最可怕的兒童腦癌，這是她的專長領域。美國大腦計劃中的一個項目採用此技術作為重要工具來描繪小鼠大腦的完整圖譜，也許最終會用於人腦——這一計劃跟人類基因組工程的規模相當，科學家們將標繪和歸類近千億個神經元以及它們之間上百萬億的連接。

有一天，我參觀了Deisseroth的研究大樓。他帶我穿過一排實驗室，裡面的鼠腦正在被透明化處理。包著金屬箔片的小試管立在架子裏，裝在機械化的、微微加熱的平臺上，平臺按圓周方式持續搖晃著試管。他拿起一個試管，剝去箔片。試管底部有一個小小的、粉色的、半透明的團塊兒漂浮在渾濁的液體中。完成透明化的大腦幾乎不能被肉眼可見。

最近幾十年，研究者把大腦想像為一鍋神經化學物質濃湯，其正常運作依賴於這些化學物質的平衡。心理疾病被認為是「化學失衡」造成的——比如說，特定突觸釋放的某種神經遞質數量出現了錯誤。在光遺傳學和CLARITY技術之前，這些方法的侷限性就已經很明顯了。Deisseroth對我說：「如果你認為『抑鬱症是因為血清素不足引起的』，那麼，增加血清素的任何手段都應該是抗抑鬱的。但這不是真的。所以你不能在這個層面去解釋。精神病或者精神分裂症也是這樣。有些情況符合化學模式，有些不符合」。

神經科學家開始漸漸相信，認識大腦運轉的關鍵就在它的神經迴路中，以及分離的各個腦區之間賴以交流的神經纖維長程投射。照這種觀點，精神障礙是由於大腦線路的短路或者斷路所引起的——Deisseroth的創新正是為這些迴路連接的確定和描述做出了貢獻。

艾倫研究所的Christof Koch把Deisseroth比作伽利略，後者早期對望遠鏡的改善使我們對宇宙的理解取得了巨大的進步。然而，正如伽利略的望遠鏡揭示了宇宙的浩瀚無限一樣，Deisseroth的技術也揭示了我們對大腦的知之甚少——Koch認為：「到目前為止，大腦是已知宇宙中組織最複雜的東西」。

Koch說：「望遠鏡發明以來的400年裏，每一代天體物理學家都意識到宇宙比前一代人想像得更大。大腦也是如此。每一代神經科學家都發現了比以前多得多的複雜性和隱藏層」。

Deisseroth告訴我，要弄清人類心智的大謎題，他還有很長的路要走——這團懸浮在脂肪和水中的物質，如何能被一句詩和一首歌引出動人的情緒？他說：

「這些都是非常重要的問題。只是現在想知道答案，還為時過早」。

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