全身麻醉是用藥物誘導後產生的一種低反應意識消失的狀態，其可表現出許多與自然睡眠相似的特徵，但全身麻醉不易受到外界環境的影響，且其狀態需要麻醉藥物的維繫。因此全身麻醉不能單一的理解爲藥物誘導的睡眠狀態，兩者之間存在較大的差異，全身麻醉主要受麻醉劑量和用藥時間的控制，不爲外界刺激所逆轉，也無自然睡眠期間腦電圖（Electroencephalograph，EEG）的週期性改變，且不同的全身麻醉藥種類和不同的麻醉深度之間的EEG表現也有明顯差異，全身麻醉藥物是通過激活促睡眠神經核團和抑制腦內促覺醒神經核團來發揮鎮靜催眠及意識消失的作用，相關研究表明，全身麻醉藥所致的意識消失還可能與幹擾皮層廣泛連接有關，其幹擾了位於大腦皮層，腦幹和丘腦多位點的神經傳遞，進而使全身麻醉患者皮層的新陳代謝活性降低，整個大腦血流量減少，打斷了皮層-皮層間以及皮層-皮層下的功能連接。

2.不同全身麻醉藥對睡眠節律的影響

近年來，有調查發現許多患者在全身麻醉術後會有晝夜節律紊亂性的睡眠障礙出現，如多發性短暫覺醒、非快速動眼（non-rapid eye movement，NREM）睡眠時間減少和快速動眼睡眠（rapid eye movement，REM）初始抑制後反跳性增加。臨牀觀察和動物實驗結果表明，全身麻醉藥可能是出現術後睡眠障礙的獨立危險因素，針對這一現象大量研究證實，不同全身麻醉藥確實會對睡眠節律產生不同程度的影響，丙泊酚是常用的靜脈麻醉藥，其麻醉原理是通過於非睡眠促進神經元上的GABA受體相結合，從而減少投射至睡眠促進神經元的神經纖維釋放GABA，這種去抑制作用反而會興奮睡眠促進神經元，使其進一步釋放更多GABA到結節乳頭狀核和藍斑核，抑制其興奮性進而產生催眠鎮靜效應。然而在經歷長達12h丙泊酚麻醉的大鼠，其在麻醉後8h的腦電圖並不表現出明顯改變或行爲學的異常，但其隨後的睡眠活動卻少於正常未麻醉的大鼠。

對於吸入性麻醉藥來說，異氟醚可提高小鼠大腦促睡眠區域的活性，使其處於除極狀態。並且單獨應用異氟醚不進行手術時，會導致NREM睡眠由深度（Ⅲ期和Ⅳ期）向輕度（Ⅰ期和Ⅱ期）遷移，但不會使REM發生改變，如果同時進行外科手術，則REM睡眠會出現早期抑制，隨後反彈的現象，而NREM睡眠只會出現相似的遷移。但這種反彈卻與術後數天內心肌梗死發生率增高有關。

另外，相關研究表明，內在生物鐘基因，如正性調控因子，負性調控因子，褪黑素水平，食慾素水平及光照的改變都與睡眠節律有關。全身麻醉藥一方面直接影響正常睡眠週期，另一方面其同樣會對與睡眠節律相關的因素產生影響，進而導致睡眠節律紊亂出現術後睡眠障礙。實驗證明，在大鼠覺醒期進行6h異氟醚麻醉會使肝Cry1、Clock基因表達峯值相位出現明顯滯後現象，這可能是由於異氟醚麻醉導致GABA受體過度激活，繼而影響生物鐘基因的節律表達。而Kadota等發現在8:00－12:00對大鼠進行七氟醚麻醉時會顯著抑制mper2基因的表達，但夜間手術則不會影響該基因。其次位於下丘腦外側的orexin神經元分泌的orexin-A和orexin-B兩種神經肽，除參與飲食，代謝的調節外，在睡眠與覺醒中同樣起着重要的調節作用。

實驗發現白天長時間的吸入異氟醚會活化大鼠下丘腦orexin神經元在夜間的活性，增加其在夜間的自發性活動，進而改變了大鼠的睡眠節律，因此提示出大鼠日間經歷異氟醚麻醉後發生的睡眠紊亂與orexin的分泌調節有關。由松果體分泌的褪黑素也是一種反應生物節律的生物學標記物，主要維持白天清醒和夜間睡眠的睡眠-覺醒週期。褪黑素分泌的紊亂也會干擾正常的睡眠節律，如全身麻醉患者術後褪黑素夜間峯值降低，這可能是因爲全身麻醉藥物通過增加抑制性GABA受體和甘氨酸受體的興奮性，抑制興奮性遞質來產生麻醉作用，而褪黑素可能對GABA受體進行變構調節，其也可被GABA受體拮抗劑阻斷，因此褪黑素與GABA能系統之間存在顯著的相互作用。

Karkele等的研究也發現經歷椎管內麻醉及全身麻醉後的患者，其術後當晚褪黑素的分泌均顯著減少，且術後一段時間內褪黑索的分泌仍舊延遲。

3.不同麻醉方式及手術種類對睡眠節律的影響

具有調節晝夜節律作用的褪黑素一方面受麻醉藥種類的影響，另一方面還受麻醉方式和手術種類的影響，研究表明，與單純全身麻醉相比，硬膜外複合全身麻醉能更有效的減輕由圍術期刺激而導致的應激反應，且不同麻醉方式對肝腎血流及血液動力學變化的影響則體現在褪黑素的清除方面。

相比於單純全身麻醉，硬膜外複合全身麻醉的方式可徹底阻斷外周傷害性刺激，使尿量減少，經尿液排除的褪黑素也相應減少，因此患者血漿中會含有較高濃度的褪黑素，不僅降低了術後躁動的發生率，也避免了由於褪黑素水平波動而造成的睡眠節律紊亂及睡眠障礙的出現。另外統計發現，乳腺癌手術術後患者睡眠質量較差，86．67%患者存在睡眠障礙，主要原因在於患者在圍術期，日間工作量及活動急劇下降，日間睡眠時間增加，晝夜節律顛倒紊亂，其次是手術及化療等給患者帶來的生理上的不適，也影響了患者的睡眠質量。

4.睡眠節律紊亂的影響與後果

大量臨牀證據表明全身麻醉可能造成患者睡眠節律的紊亂，而術後睡眠結構和睡眠質量的損害也增加了患者術後併發症的發生率，從而出現術後譫妄，術後認知功能障礙，代謝異常，呼吸功能障礙，免疫功能抑制和心血管不良事件。有研究發現睡眠剝奪會導致腦內神經遞質的改變或直接損傷腦組織，進而會使認知水平顯著下降，且以學習和記憶能力受損最明顯，其次睡眠時長縮短也是缺血性腦卒中復發的獨立風險因素。另外褪黑素作爲維持晝夜節律，調節睡眠覺醒週期的重要神經內分泌激素，其圍術期濃度，分泌節律及分泌峯值的變化與睡眠覺醒週期紊亂，術後譫妄和認知功能障礙有一定關係。而譫妄的發生可加重原發病病情、增加患者病死率、延長住院日和耗費醫療資源。

有研究表明全身麻醉下行子宮切除的患者其術後褪黑素的濃度顯著降低，而褪黑素下降的幅度越大，表明手術的創傷刺激越大，越有可能導致術後精神錯亂及大腦認知功能障礙的出現。其次不同的麻醉方法也會對褪黑素的分泌產生不同的影響，如全身麻醉聯合股神經阻滯時褪黑素濃度的變化則遠小於單純全身麻醉手術，術後譫妄的發生率也大大降低。另外晝夜節律紊亂在一定程度上也推動着心腦血管疾病的發生和發展，由於生物鐘基因廣泛表達於心腦血管系統並起重要的調節作用，因此生物鐘基因表達的改變與心血管疾病或消化疾病的病理過程是分不開的。

流行病學調查顯示，長期輪班和夜班會導致人體晝夜節律紊亂影響生物鐘基因的表達，進而增加患心腦血管疾病，糖尿病，高血壓和肥胖的風險。有研究表明，肝Clock，Bmal1基因的正常表達能夠有效調控肝糖原的合成以及維持肝對胰島素的敏感性，若敲除小鼠肝細胞中的Clock，Bmal1基因，則會誘導胰島素抵抗及脂肪肝的發生。Anea等還發現肝Clock，Bmal1基因與心腦血管疾病的發生發展也有直接相關性，如敲除Bmal1或突變Clock基因的小鼠，其動脈內皮舒縮功能紊亂，發生病理重構時其血管損傷也更爲嚴重。

其次Viswambharan等發現，生物鐘基因Per2在維持正常心血管功能方面也起着重要作用，其突變會降低動脈內皮所釋放或合成的NO和前列環素水平，使收縮血管物質前列腺素的釋放增加，導致血管內皮功能紊亂，進而易化血栓形成及促使心腦血管疾病的發生。這些研究證實了吸入性全身麻醉藥對於生物鐘基因的幹擾所致的晝夜節律紊亂，會通過多種機制引發心腦血管疾病的發生，影響了患者的預後恢復。其次晝夜節律及生物鐘系統除在血壓，心率，體溫，激素水平等方面參與調節外，還在維持免疫系統穩態中發揮重要作用，晝夜節律紊亂會使患者的免疫功能受損，進而產生免疫相關疾病。

因此睡眠與免疫系統之間的雙向聯繫一方面會使睡眠障礙患者體內的炎症因子會出現異常，另一方面免疫系統也是通過炎症因子的釋放來影響睡眠，如發生睡眠障礙的動物中，NREM

時間延長的同時也會伴隨腫瘤壞死因子-α和白細胞介素-1β的上升。並且近年來研究發現，褪黑素也是一種免疫調節劑，在體液免疫和細胞免疫中均有調節作用，其可提高外周血中免疫細胞的含量，促進淋巴細胞增殖反應，促進抗體形成，增強免疫活性，因此全身麻醉導致的褪黑素分泌的紊亂，使其不能與褪黑素受體有效結合發揮作用，使患者睡眠質量受到損害，也進而損害了患者機體的免疫功能。

5.結語

綜上所述，全身麻醉對於睡眠節律的改變主要機制在於對褪黑素水平和/或生物鐘基因的改變，相關臨牀試驗表明，外源性褪黑素可通過顯著縮短入睡時間，進而提高睡眠質量，增加總睡眠時間，因此，外源性褪黑素的補充較其他藥物更有效的治療因全身麻醉所致內源性褪黑素分泌減少的睡眠障礙，目前大量動物實驗證實，不同的全身麻醉藥物，不同的麻醉方式及手術種類確實會對睡眠節律產生不同的影響，使患者術後出現睡眠障礙，然而，有關不同全身麻醉手術時段對於睡眠節律的影響研究甚少，仍需要進一步的探索和研究。

來源：宋比佳,常媛媛,朱儁超.全身麻醉對患者睡眠節律影響的研究進展[J].醫學研究生學報,2018(11):1207-1210.

原標題：全身麻醉對患者睡眠節律影響的研究進展

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