1937年8月，王甲本隨98師開赴上海蔘加淞滬會戰。在這次戰役中，雖然中國軍隊最終失敗撤退，但是98師官兵及王甲本表現優越，給予日軍極大殺傷。戰後，98師師長夏楚中調離，由王甲本繼任師長。

1938年，98師奉命開赴皖南作戰。在這裏，王甲本和當年滇軍的老相識羅炳輝將軍打得火熱，一次性就贈予其子彈20萬發。由於和新四軍相互信任，98師在皖南地區打了不少勝戰。甚至一度收復了被日軍佔領的宣城等地，受到國民政府的通令嘉獎。

1939年至1941年，王甲本率98師先後參加了南昌會戰、第一、二次長沙保衛戰，因功晉升第79軍中將軍長。

1942年1月，中國軍隊在第三次長沙保衛戰中取得空前勝利。王甲本在戰後命士兵收集日軍屍體，集中安葬，並親自書寫："倭寇萬人冢"石碑。這一舉動，竟然受到日軍的讚譽。

1943年5月至10月，第79軍參加了鄂西會戰和常德會戰。在這兩場會戰中，王甲本並沒有墨守常規，被動捱打，而是利用熟悉的地形與精兵對日軍實施偷襲，戰果輝煌。其本人被授予二等雲麾勳章，79軍獲贈"我武維揚"旌旗。

1944年6月，王甲本奉蔣介石的命令馳援方先覺第10軍死守的衡陽城。由於是在外圍作戰，直到8月，都沒有能夠撕開日軍的包圍口子。第10軍彈盡糧絕，最後在軍長方先覺的率領下，向日軍投降。雖然此戰王甲本和方先覺都沒有受到處罰，但這樣的結果或多或少還是影響了中國軍隊的士氣。

1944年9月7日，駐防冷水灘的79軍偵查到有一支數千人的日軍，裝扮成中國軍隊和老百姓，欲偷襲79軍軍部。王甲本聞訊大喜，打算組織精銳部隊將這些日軍消滅。他親自制定了伏擊地點，並率一個團的兵力前往伏擊地點埋伏（山口鋪大樹腳附近區域）。卻未曾想79軍的一名團長沒有核實情報就向軍部彙報說日軍偷襲的只是小部隊。王甲本以爲日軍有所警覺，將預先用於伏擊日軍的精兵分走一部分給98師師長向敏思，這樣當王甲本率領軍部少量部隊到達伏擊地時，就與這數千人的日軍主力遭遇。

當時79軍的主力部隊還沒有達到，王甲本爲了掩護軍部轉移，親自率領手槍排斷後。日軍人數是中國軍隊的數十倍，一心要消滅這着孤軍。他們將斷後的王甲本等人圍住，實施了殘酷的白刃戰。王甲本不及多想，率部與日軍展開廝殺，幾分鐘後，手槍排士兵全部戰死。王甲本持手槍射殺幾名日軍後，子彈打光，赤手空拳與數十名日軍搏鬥，頭、頸、胸部被刺刀捅傷，雙手也因爲格擋刺刀而被刺的血肉模糊，最後被日軍刺刀刺穿腹部，壯烈犧牲。王甲本將軍是整個抗日戰爭中犧牲於白刃戰的職務最高的中國將領。

王甲本將軍戰死後不久，79軍主力陸續趕到戰場。機槍連連長傅沔池率部向日軍猛衝，奪回了已經被日軍準備帶走的79軍軍長王甲本及副官吳鎮科的遺體。國民政府在湖南武岡縣爲王甲本將軍舉行了隆重的追悼會。後國民政府追贈其爲陸軍上將，將其安葬在湖南省東安縣山口鋪芭蕉村張家衝後的山坡上。

2014年9月，王甲本將軍被列入第一批300名著名抗日英烈和英雄羣體名錄。

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