工藝驗證工具入門：通過FDA的3個階段
工藝驗證對於為人和動物製造藥物，疫苗，檢測試劑盒和各種其他生物製品的公司的成功至關重要。根據 FDA指南，工藝驗證是從工藝設計階段到商業生產的整個過程中，對數據進行收集和評價，建立能夠使工藝始終如一地傳遞到優質產品中的科學證據。
FDA建議使用三個階段進行工藝驗證。讓我們探討這三個階段的目標以及通常在每個階段內進行的活動和用到的統計方法。您可以使用 Minitab Statistical Software 在此處運行任何分析。如果您還沒有Minitab，請 免費試用30天。 01第一階段：工藝設計工藝設計是界定商品化製造工藝的活動，將通過計劃中的主生產和控制記錄中反映。 本階段的目的在於，設計適合可以始終如一地產出符合其質量屬性產品的日常商品化製造工藝。重要的是要展示對工藝的理解，並描述它如何響應工藝設計中的各種輸入。 示例：使用試驗設計（DOE）識別關鍵工藝參數假設您需要識別速釋片的關鍵工藝參數。您需要檢查三個流程輸入變數:- 顆粒大小
- 崩解劑%
- MCC乳糖含量
分析數據：使用DOE分析和p值，我們可以確定哪些X是關鍵的。根據效應的Pareto圖，我們可以得出結論：
顆粒大小和崩解劑％顯著影響溶出％，這兩種因子之間的交互作用也是如此，MCC乳糖含量這個因子不重要。
優化產品質量：現在我們已經確定了關鍵X，那麼接下來就是要確定這些輸入的最佳設置。使用等高線圖，我們可以輕鬆識別顆粒大小和崩解劑％設置的工藝窗口，以達到80％或更高的溶出百分比。
02第二階段：工藝確認目的：在工藝驗證的工藝確認（PQ）階段，對工藝設計進行評估以確認工藝是否具備可重現的商品化生產能力。該階段具有兩個因素：一是廠房設施設計以及設備和公用設施確認，二是工藝性能確認（PPQ）。在第二階段，必須遵照符合 CGMP 的程序。進入商業流通前，第二階段的成功完成是必需的。在此階段生產的產品，如果可以被接受，可以放行流通。示例1：使用能力分析評估驗收標準
假設鎮靜劑中的有效成分含量需要在360mg/ml和370 mg / mL之間，您需要評估質量水平，其中最小Cpk為1.33被定義為驗收標準。要評估過程性能並確定測量是否符合規範，請使用能力分析。從50批中隨機選擇五個樣品並測量有效成分含量。然後相對於最小360mg / mL和最大370mg / mL分析數據。能力分析顯示Cpk為1.68，符合1.33的驗收標準，這種鎮靜劑的有效成分哈佈雷是可接受的。示例2：使用箱線圖對批次進行變異分析
假設我們想評估三批藥品的有效成分含量是否存在顯著差異。為了可視化批次內變化和批次間變化並識別任何異常值，我們可以為每個批次創建箱圖。該特定圖表顯示了在每批次之內和批次之間的變異性，圖中對於批次TS0205存在異常值，Minitab會用星號（*）標記。雖然箱線圖是進行可視化評估的有用工具，但我們也可以使用等方差檢驗來統計評估批次之間差異是否顯著。若測試顯示p值大於α水平0.05（或您喜歡的任何α水平），這支持了批次之間存在一致性的原假設。示例3：公差區間的應用
工藝認證的另一個有用工具是公差區間的計算，此工具有多種應用。例如，公差區間可用於將流程與規格限進行比較，分析流程結果或建立驗收標準。對於給定的產品特性，容忍區間提供了可能覆蓋指定置信水平(如95%)的指定總體比例(例如99%)的值範圍。例如，假設我們想知道製造過程中的有效成分含量與我們的規格限制相比較。基於劑量反應研究，限值為360至370 mg / mL。對於這個特定的數據集，Minitab顯示我們可以95％置信度確信99％的單位將介於361.997mg/ml和367.117mg / mL之間。因此，過程界限表明我們可以滿足360到370的要求，並且我們可以高度確信過程變化小於規範限制所定義的允許變化。或許我們有時候需要使用99％的置信度和99％的覆蓋率來評估內容的一致性。我們對30片藥片進行取樣並計算出一個公差區間，這表明我們可以99％置信度確信99％的片劑在一定範圍內具有均勻含量。03第三階段：持續工藝驗證目的：是在商品化生產期間持續保證工藝處於受控狀態（已驗證狀態）。用於探測出計劃之外從設計工藝偏離的一個或多個體系，對完成這一目標至關重要。遵守 CGMP 要求，特別是，收集和評估關於工藝性能的信息和數據，使探測出並非期望的工藝變異成為可能。評估工藝性能，發現問題和確定是否採取行動整改、提前預見和防止問題，從而使工藝保持受控 。示例：使用控制圖監控流程
假設您需要監測不同批次間藥品有效成分含量的變化情況，根據設置的抽樣計劃，每週從不同的批次中隨機抽取5個樣本進行檢測，根據收集到的數據，欲瞭解過程是否穩定。
您還希望確保生產線操作員不會對數據中的微小變化反應過度，因為這些變化是常規可變性所固有的。避免過度反應可防止不必要的過程調整，因為過程調整可能會導致可變性的無意增加。此Xbar-R控制圖顯示任何有些點標記為紅色，因此表明該過程不處於統計控制狀態。如果控制圖顯示失控狀態 - 暴露於未預料到的變異來源的過程 - 那麼接下來的步驟將包括表徵問題和進行根本原因調查。材料特性是否有變化？是否存在設備維護或校準問題？或者是否有其他一些可變因素引發了流程轉變？小結通過常規監控和控制圖表可以減少未能檢測到不良過程變化的情況。除了通常用於工藝設計，工藝認證和持續工藝驗證階段的控制圖和統計工具之外，還有其他有用的統計技術可以為您的工藝驗證工作提供支持。例如，Minitab還包括抽樣驗收， 以幫助您計算要採樣的樣本數量，並使用隨機抽取的產品樣本來確定是接受還是拒絕整批產品。如果你對《統計在醫學研發和質量管理中的應用》感興趣，歡迎報名參加我們的給顧客和企業內訓，聯繫方式見下方。
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