TOLL樣受體:天然免疫和獲得性免疫的橋樑來源：局解手術學雜誌 作者：肖宇宏，白 雲 2007-12-19

摘要: ［關鍵詞］ 天然免疫。獲得性免疫。TLRs［中圖分類號］R392。11 啟動獲得性免疫應答需要雙信號，即特異性抗原的刺激和來自抗原提呈細胞（APC）的共刺激信號。...

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　　［關鍵詞］ 天然免疫;獲得性免疫;TLRs

　　［中圖分類號］R392.11

　　啟動獲得性免疫應答需要雙信號，即特異性抗原的刺激和來自抗原提呈細胞（APC）的共刺激信號

那麼APC是如何識別病原體而啟動獲得性免疫反應的呢?Janeway認

可能是

類模式識別受體在起作用，目

對TLRs的

量研究證實了

一看法。病原體所特有的病原相關分子模式（PAMP）被APC上的TLRs識別後可誘導活性氧中間物（ROI）和活性氮中間物（RNI）的產生、前炎症因子的釋放並上調共刺激分子的表達，隨後啟動獲得性免疫。由此，天然免疫和獲得性免疫被TLRs緊密地連接起來。本文主要對TLRs在天然免疫中的識別作用和在獲得性免疫中的調控作用做簡要綜述。

　　1 TLRs在天然免疫中的識別作用

　　天然免疫發揮防禦作用的關鍵是對病原體的識別，這一識別主要是由TLRs來完成的。其中TLR4不但識別外源的病原體，還可識別內源性物質及其降解產物。通過對基因缺陷鼠的研究發現TLR4參與LPS的識別。而且這一識別還需要LPS結合蛋白（LBP），MD2 的輔助。TLR4還可識別宿主壞死細胞釋放的熱休克蛋白（HSP），體內類肝素硫酸鹽和透明質酸鹽降解的

糖部分以及局部的內源性酶的級聯活化反應也激活了TOLL樣受體。人們還發現TLR4可能還參與了病毒的識別如呼吸道病毒RSV。TLR2的配體較TLR4廣泛，包括脂蛋白、脂多肽、脂壁酸、阿糖甘聚糖（LAM）、酵母多糖及細菌的CPG-DNA。而且TLR2還可和其它TLRs形成異二聚體識別TLR2的配體，這就使得TLR2的識別

廣泛。

　　另外目前也已明確TLR5識別鞭毛蛋白，TLR9識別細菌的CPG DNA，TLR3識別病毒的dsRNA，TLR7識別咪唑喹啉家族的低分子量成分咪唑莫特、R-848、R-847等。

　　2 TLRs對獲得性免疫的調控

　　2.1 TLRs在啟動獲得性免疫中的作用

　　獲得性免疫的啟動需要雙信號，初始T細胞的活化不僅需要特異性抗原的刺激，還需要共刺激信號的輔助。這些信號大多是由APC（如DC）所提供的。存在於外周的未成熟的DC有很強的內吞能力，這有利於抗原的攝取。DC被多

微生物成分活化，然後成熟並表達多種TLRs如:TLR1、2、4、5。而且，微生物成分引起的DC的成熟是通過TLRs引發的，這些成分包括:LPS、CPG-DNA、肽聚糖、脂蛋白以及分支杆菌的細胞壁成分。

　　2.2 TLRs對獲得性免疫應答類型的調控

　　不同病原微生物感染所引起的細胞或體液免疫實際上主要是由Th1和Th2通過分泌不同的細胞因子所誘導的。調節Th1和Th2增殖和分化的因素主要包括細胞因子、激素、抗原和抗原提呈細胞以及共刺激分子。目前認為IFN-γ、IL-12是促進Th1分化的主要細胞因子。IL-4主要啟動Th2方向分化。APC細胞類型在前體Th細胞（PTh細胞）的分化中也是主要因素。對這些影響因素的研究焦點最後集中於存在於APC上的模式識別受體上，TLRs在這一影響過程中起了重要的作用。

　　已有的研究認為不同亞型的DC誘導不同的Th1和Th2應答。如髓樣DC誘導Th1分化，漿細胞樣DC誘導Th2分化。不同亞型DC的TLRs表達譜不同。IPCs（天然干擾素α.β產生細胞，漿細胞樣DC前體細胞）表達TLR7和TLR9，TLR1、TLR6和TLR10僅有微量表達。血中CD11c+ mDC和單核細胞有著相同的表達譜。雖然表達水平不同，但二者都表達TLR1、TLR2、TLR4、TLR5、TLR6、TLR8，特別是mDC還選擇性地表達TLR3。

　　和TLRs的表達一致，不同的DC亞型識別不同的TLRs配體，產生不同的細胞因子。IPCs通過識別CPG-DNA快速產生IFNα.β，並發育為成熟DC［1-3］ 。但因無IL-12的產生而不能誘導Th1分化。相反，血mDC和單核細胞通過TLR2或TLR4識別PGN或LPS，產生不同的細胞因子如TNF-α、IL-6、IL-2、IL-12［4-6］ 。而且，poly（I:C）可經TLR3途徑刺激mDC產生TFNα.β和IL-12並使其成熟，產生的IL-12可使Th向Th1方向分化。但是DC亞型的功能相當複雜，並且它們引起某一類型Th應答的能力可能還依賴於微生物的微環境。如同樣表達TLR7的IPCs和mDC受其配體刺激後產生的細胞因子卻不同，IPCs產生IFN-α，mDC產生IL-12，因此漿細胞樣DC沒有誘導Th1分化，而髓樣DC卻誘導了Th1分化。這或許提示TLRs的表達和DC本身都是影響DC應答的因素。

　　通過對MyD88缺陷鼠的研究發現，MyD88缺陷鼠在受到含完全弗氏佐劑的抗原（CFA）刺激後表現出Th2應答傾向，但這並不是由於缺少IL-12的產生所致，因為IL-12缺陷鼠模型並未表現出Th2應答［7］ 。而且，通過TLR4信號轉導可以使野生鼠和MyD88缺陷鼠的DC分別向支持Th1和Th2應答的DC類型分化［8］ 。雖然這些證據表明，TLR4的MyD88-非依賴性途徑下游的信號活化可能引起DC向誘導Th2應答方向分化。但是目前尚無證據表明Th2應答是TLR-非依賴性的。而且，寄生蟲誘導的Th2應答是否TLR的參與也尚未得到證實。

　　2.3 TLRs的抗微生物活性

　　除了可以調控獲得性免疫，TLRs的活化還直接誘導了吞噬細胞的抗微生物活性。TLR2的活化分別引起鼠和人巨噬細胞胞內分支杆菌的NO-依賴性和非依賴性死亡。

　　由微生物入侵引起的果蠅TOLL和IMD通路的活化導致了抗微生物肽段的合成，而且單一抗微生物肽段的表達就足以恢復Sp tzle.IMD雙突變果蠅對微生物感染的敏感性。由此可見抗微生物肽段在果蠅機體防禦中的重要作用。在哺乳動物中，抗微生物肽段β-防禦素通常是由胃腸道上皮、氣道上皮及皮膚的幾種上皮細胞分泌的。胃腸道隱窩的潘氏細胞在受到LPS或細菌刺激後分泌α-防禦素。由此可見，哺乳動物抗微生物肽段是在受到微生物刺激後在上皮表面產生的。同時，TLR4在小腸隱窩有高表達［9］ ，而且LPS誘導了鼠β-防禦素2、3和6的表達，用脂蛋白刺激人肺上皮系A549還可引起TLR2介導的β-防禦素的產生。這些均表明TLRs可能介導了抗微生物肽段的分泌。因此而調節了細菌在上皮表面的直接死亡。入侵的細菌感染巨噬細胞後使其凋亡，機體通過細菌在入侵部位的局部死亡而限制了細菌的擴散。脂蛋白誘導的巨噬細胞的凋亡中有TLR2的參與［10］ ，LPS誘導的內皮細胞的凋亡MyD88、IAAK-1和FADD的參與［11］ 。因此推測出TLRs可能參與了由感染或細菌成分引起的凋亡。

　　［參考文獻］

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