化工醫藥原料搜索，用化學加百科專業

　　導讀

　　近年來，化工安全事件頻發，上月的響水爆炸案更是牽動人心。這起事故造成78人死亡，566人受傷，周邊16家企業被波及的慘劇。精細化工的安全問題再次敲響了警鐘。除了安全生產管理存在的問題外，落後的生產工藝也是安全隱患的根源，尤其一些高危的工藝，如加氫、硝化、氯化、氨化、重氮化、過氧化等工藝，目前大都採用釜式操作，極易發生事故。精細化工行業的監管部門、經營者以及從業者都迫切期望化工生產的方式更加安全、健康、環保。

　　跳轉閱讀

　　響水化工爆炸事件驚動了黨中央，震醒了全國公衆，原來化學工作者這麼不容易！

　　微通道連續流反應器作爲一種新的反應器技術，以其本質安全、高效傳質傳熱、易於集成自控等特點越來越受到科研界和企業界的重視，更是行業內推進“化工安全和產業升級”的主要動力。《關於加強精細化工反應安全風險評估工作的指導意見（安監總管三〔2017〕1號）》的文件指出，“對於反應工藝危險度爲4級和5級的工藝過程，尤其是風險高但必須實施產業化的項目，要努力優先開展工藝優化或改變工藝方法降低風險，例如通過微反應、連續流完成反應”。

　　圖1 轉變中的化工操作方式

　　更安全的連續流反應技術

　　Scientistin

　　連續流反應技術通常是指以微通道爲代表的強化換熱及傳質的反應設備，得益於通道結構巧妙設計，反應器的通道尺寸從微米級延展到毫米級，流量也可從微升級擴展到立方級，滿足了大多數精細化工產品開發和工業化生產的需求。

　　相比於傳統間歇反應工藝，微通道連續流反應工藝具有瞬間混合、高效傳熱、停留時間易控等特點，這些特點賦予了微通道連續流工藝系統響應迅速、一致性高、便於自動化控制、放大效應小以及安全性高等優勢，因此微通道連續流反應技術被公認爲化學工程學科最前沿的方向之一。

　　圖2 典型的微通道反應器組成

　　相較傳統工藝，微反應器不涉及攪拌操作，傳質過程依靠微通道反應器特有的內徑尺寸同時通過特定的通道結構（Z字形、心形、傘形、S型、回字形、八卦形等）增強液體的傳質及改善傳熱。微反應器的長徑比一般都遠遠大於100，流體在微通道反應器內的流動在宏觀流動模型上也可視爲平推流反應器。這些特性決定了它在反應工程領域存在着常規尺寸反應器無法比擬的優勢，主要表現在以下幾個方面:

　　1、能夠實現物料的精確配比以及瞬間混合

　　在釜式反應器中通常是一次性加入反應物進行反應，待反應達到一定要求後，一次卸出物料；在微通道連續流反應器中，兩個或更多的反應物料連續泵入反應器中進行混合併在精準溫度控制的條件下發生反應，當操作達到定態時，反應器內任何位置上物料的組成、溫度等狀態參數不隨時間而變化。

　　對於對反應物料配比及混合效果要求很高的快速反應（如酸鹼反應、納米顆粒生成、選擇加氫等）來說，在間歇反應器中如果攪拌不充分，物料分佈不均，就必然會在局部出現某種反應物過量，從而產生副產物或者影響材料結構，這種情況在常規間歇反應器中幾乎不可避免。而微通道連續流反應器可以精確按配比混合，瞬間完成各種物料的混合，有效減少副產物生成。在微通道反應器中對於熱量和濃度分佈的精密控制，使得化學轉化可以多種方式獲得高效時空產率，同時可以通過精確控制底物和反應試劑的比例來提高反應質量。

　　2、 精確控制反應時間

　　在間歇式操作中，一般都採用將一種原料滴加到另外一種反應物裏面，通過滴加速度控制體系溫度，避免體系放熱過大或者反應不完全，先加入的物料以及生成的產品的停留時間長，長時間物料停留通常造成大量副產物的產生。釜式反應升溫過程、降溫過程、放料過程都會佔用較多的時間，從而使物料在不同溫度段都不可避免的長時間停留。而微通道連續反應則採取的是連續操作方式，物料加入通過泵的流量調節從而可以非常精確地控制物料在特定工況條件下的停留時間，並保持先後進入反應器的物料反應時間相等，從而可以有效保證各批次實驗的一致性和不同工況條件實驗的可對比性。

　　3、 快速加熱、移熱，本質安全性高

　　在微通道反應器中，少量在線反應物料可以被快速加熱或冷卻從而精準控制溫度，產生的危險中間體也保持在微量級別，反應可控，即便在反應過程遇到緊急情況時候，所帶來的原料損失也是非常有限的。因此，在微反應技術的幫助下，複雜或高難度的化學反應可以得到精確控制，從而提高產品開發和生產的安全性。

　　4、 良好的可操作性：反應器材料廣泛、體積小巧

　　得益於近幾年新材料和加工工藝的進步，微通道反應器的選材不再是傳統的簡易玻璃管或者金屬管。從目前製作技術來說，製作微反應器的材料包括陶瓷碳化硅、不鏽鋼、哈氏合金、特種塑料等材料，現有微反應器加工技術可以實現耐壓密閉、低溫、高溫等要求。由於是連續流動反應，所以單個不足筆記本電腦大小的反應模塊即可實現百餘噸的年通量，年產千餘噸的裝置反應模塊也僅冰櫃大小。

　　5、放大效應小，實驗室工藝可以直接爲工業放大作參考

　　由於不同量級反應器的傳熱及傳質效率不同，在工藝開發過程中，想把實驗室的工藝條件直接用到工業生產在傳統反應器上幾乎不可能實現，需要進行逐級放大，並不斷髮現和解決放大過程的工藝問題。對於連續流微反應器而言，在優化反應器系統時，只需要對反應器的物料流動特性和產品分佈進行模擬和分析，就可以作爲工業放大的重要參考，避免了中試過程，減少昂貴的中試設備製造費，縮短了整個開發週期。這一點對於新產品或新工藝的開發有着十分現實的意義。

　　表1 間歇式反應與連續式反應比較

　　連續流微反應器與反應釜和常規連續流對比見表1。連續流微反應以其高效的傳質傳熱、精確控溫控時、安全穩定、無放大效應以及反應的實時監控等優點，能很好地解決傳統釜式反應存在的問題，使用微反應器對各種有機反應進行優化成爲一個新興的有機合成研究領域。自1997年首屆國際微反應技術大會在德國召開以來，化學工程領域開始了一波微反應技術研究與應用熱潮。許多跨國公司和研究機構都認識到微反應技術及相關過程強化技術所帶來的巨大優勢，衆多的實驗室和化學品及製藥生產工廠因此而開始嘗試採用微反應器技術。

　　諾華作爲世界老牌製藥企業，很早就佈局了連續流工藝技術開發與應用，也一直在加大投資。他們研究連續流應用於硝化反應時發現，微通道可明顯縮短硝化反應時間、減少副產物、工藝及產品性能穩定，過程安全性也大大提高。Patheon公司採用工業化連續流反應器已實現藥物中間體的連續化生產，在不足20平方米的車間，15臺微通道設備同時運行，通過硝化反應生產醫藥中間體，其年產量可達萬噸。

　　現行工藝的連續化改造

　　Scientistin

　　適合微反應器操作的反應在Sigma-Aldrich的兩千多反應檔案中大約有八百種（約30%）。迄今爲止所研究的微反應器案例中，縮短反應時間以及降低成本是其主要的研究推動力。比較典型的例子是快速生產工藝的開發，可以通過使用微反應技術降低40%的工藝開發時間成本。同時，產業化實踐也對微反應器的產量提出更高的要求。

　　在考慮待開發的工藝或者現有工藝是否適用於微通道反應器時一般從以下幾個方面入手：對於快速反應，反應速率受傳質速率控制，當此類反應在傳統尺度的反應器設備內進行時，由於傳質速率受限，反應速率較本徵反應速率慢很多，而在微尺度反應系統內，由於傳質速率提高几個數量級，因此這類反應的反應速率將會大幅度提高，利用微反應器實現過程強化，對於快速反應和瞬間反應來說，強化物質間的傳質速率對加快反應速率有着實際意義。中速反應由傳質速率和反應速率兩者共同作用，即兩個速率的慢者決定整個化學反應速率快慢，因此需要根據具體的反應過程採取與快反應或慢反應類似的措施。在這種情況下，微通道反應器儘管可能適用，但開發者需要綜合考慮能耗、設備造價、開發週期等，此時可以考慮傳統的連續反應器的實用性。慢反應則主要受本徵反應動力學控制，因此提高傳質速率對反應速率的影響不大，一般選用微通道連續流不是很合適。儘管如此，因爲連續流技術允許有毒化合物、敏感化合物以最大的安全性進行處理，因此在特定領域，依然可以考慮優先使用。

　　從反應類型上來講，目前硝化反應、滷代反應、烷基化反應、氧化反應、重氮化反應、胺化反應、酯化反應、加氫反應等均有成功的微通道連續流的成功案例。在實驗室的篩選研究中，有更多的適用的反應正處於研究過程中。

　　雖然連續流微通道反應器在生產效率、熱效率和混合效率、安全性和可重複性方面都比分批處理系統更具有優勢，但微通道連續流動生產系統在精細化工的生產中並不是常態。首先，微通道連續流反應技術作爲一項新興技術，並不被大家熟知和掌握，一些基於微通道連續流的工藝中設計的原理問題和工程問題還有待更深入的研究。隨着化學品日益精細化和人們對產品品質一致性的追求，越來越多的科研人員和工程人員投入到該領域。其次，微通道連續流反應系統也存在諸多侷限性。從理論上講，微反應器爲氣液、液液、氣液固兩相或者三相反應提供可能，但是在通常情況下，連續流微通道反應器在用於氣液固三相反應時，因氣體佔用了大量的通道持液體積，反應器的有效通量通常會大大降低。對於一些需要固體催化劑或者固體原料（在反應狀態時候爲固態）參與的反應，微通道不太適用，尤其是固含量高高於5%以後，通常容易發生堵塞，影響工藝的連續性。

　　對於微通道連續流系統的適用性，Gilmore和Seeberger等人進行了系列評述可供參考（ Chemical Reviews, 2017, 117.18: 11796-11893.）並介紹了一個大致的決策分析的流程，幫助流動化學工藝開發者對項目進行評價。對於生產實際而言，極端反應（易燃易爆的危險物質處理、中間體不穩定、強放熱等）可以優先考慮微通道連續流反應器，而對於常規反應，可以視過程經濟性和可行性進行考量。

　　圖 3 連續流反應器適用性決策分析圖

　　（ PLUTSCHACK, Matthew B., et al. The hitchhiker’sguide to flow chemistry II. Chemical Reviews, 2017, 117.18: 11796-11893.）

　　在精細化工和生物醫藥等領域，普遍採用釜式反應器的間歇式生產工藝。當產量超過5000噸，尤其是10000噸時，用連續化工藝生產的安全係數、能量消耗和環保遠遠優於間歇生產。連續化工藝改造從安全上對設備壽命、物料隔離和能量疏散均有利，從節能上可以提高生產效率並且更易實現能量綜合利用，從環保上可以有效的杜絕跑冒滴漏和無組織釋放。對於一個現有工藝，如果滿足上一節中提到的使用情況，可優先考慮使用微通道連續工藝對現有工藝進行替換。對於不適於微通道連續流系統的過程，管式反應器和固定牀反應器提供了很好的選擇。

　　魅力獨具的應用前景

　　Scientistin

　　流動過程中完成化學轉化的生產方式早已廣泛用於石化工業和合成氨、硫酸、硝酸等大化工領域。真正讓連續流微通道反應器獨具魅力的是本質安全、小型化和智能化。連續流動化學反應設備可以精準控制化學計量比、 混合速率、 溫度、 壓力、停留時間，爲各類化學品的安全、清潔和高效生產提供了可能性。

　　2018年以來，巴斯夫、陶氏杜邦、埃克森美孚、沙特基礎工業公司、陶氏化學、宣偉等國際化工巨頭紛紛加大在我國的研發及生產投入。中國更加開放的外資政策和更加嚴格的環保要求既是對我國化工行業的建設的提升之舉，也是對國內化工企業的一種倒逼，加上安全要求升級、環境監管日趨嚴格，精細化學品行業已認識到通過技術革新改進傳統的化工生產技術勢在必行。從微通道連續流技術開發以來，嗅覺靈敏的企業家已早早的開始將新技術應用到技術研發和生產中。最近幾年來，國內外學術界和產業界對微通道連續流反應器加大關注和投入，國內近年來也湧現了一大批微通道設備廠商，並在微反應器的設計、製造、集成和放大等關鍵問題上已經取得了突破性進展。

　　儘管微通道連續流反應技術潛在應用已得到學術和企業界的廣泛認同，但由於生產方式的轉變（缺乏配套資源、技術、人員等要素）以及微反應系統自身的侷限性，微反應技術目前還不太可能在短期取代傳統化工產品生產反應單元設備。反應器要想取代傳統反應器應用於實際生產，還需要解決一系列難題，如微通道易堵塞、催化劑設計、傳感器和控制器的集成及微反應器的放大等。對傳統化工裝置而言，微通道反應器是一項革命性的創新技術，爲化工產業開啓了嶄新的高效精細化時代，爲行業轉型升級、提升創新能力、實現綠色發展提供了有效的技術手段，隨着微反應技術的不斷髮展完善，它在工業界中的應用必將不斷擴展。

　　作者及團隊介紹

　　Scientistin

　　牟新東

　　博士 中科院原研究員 化學工程專業博士生導師

　　2005年於北京大學獲博士學位。2005-2008年於日本東京大學任特任助手，2008年起加入中科院青島生物能源與過程所，組建綠色化學催化團隊。2010年6月起任研究員，曾先後擔任中科院青島能源所技術轉移部部長、學術委員會副主任、中科院生物基材料重點實驗室副主任、綠色化工技術中心主任、綠色化學催化團隊負責人等職務。同時，也擔任中國化學會綠色化學專業委員會委員、全球綠色化學中心會員、多家學術期刊特刊編輯等學術兼職。牟新東博士已在JACS等專業權威期刊上發表SCI收錄論文100餘篇，已獲授權發明專利近40項。2013年獲閔恩澤能源化工獎青年進步獎，並獲山東省自然科學傑出青年基金資助，2014年獲中國催化新秀獎，2016年獲“泰山學者青年專家”，2017年獲中國石油與化工聯合會科技進步三等獎。

　　牟新東主要從事催化與綠色化工領域研究，曾發明離子液體共穩定貴金屬納米簇催化體系，在催化加氫、氧化、偶聯等領域獲得應用；在日本東京大學工作期間，曾參加與三井化學等企業的合作項目，在分子篩限域納米簇催化劑的合成及選擇氧化反應等領域有豐富研究經驗。在青島能源所工作期間，先後主持國家863計劃項目、國家自然科學基金及中科院項目多項，並與Shell、P&G、Boeing、旭陽集團、中石化等多家國內外企業開展項目合作，獲經費資助數千萬元。在綠色連續流新工藝開發及固體酸、鹼、加氫、氧化、偶聯催化劑研製方面取得了系列成果，部分項目已完成中試及工藝包編制，正與企業合作建設示範及產業化工程。

　　牟新東博士指導的綠色化工研發團隊現有全職研發人員20餘人，骨幹成員來自中科院等國內外知名研發機構，專業背景涵蓋化學、化工、材料等專業，其中5人具有博士後工作經歷。

　　團隊成立之初即定位於開發環境友好的綠色過程工藝，十分重視化工反應過程本質安全，在關鍵綠色催化反應技術、過程強化工藝和化工過程模擬方面積累了深厚的基礎。在傳統工藝改進和新型微通道連續流工藝（環氧化、加成、縮合、硝化、磺化、加氫）開發方面已有多項成功案例。

　　參考文獻

　　1) 託馬斯·沃思，微反應器在有機合成及催化中的應用. 2012，化學工業出版社

　　2) 吳元欣, 朱聖東, 陳啓明. 新型反應器與反應器工程中的新技術. 2007，化學工業出版社

　　3) 王林，微反應器的設計與應用，2016，化學工業出版社

　　4) Plutschack, M. B.,Pieber, B., Gilmore, K., & Seeberger, P. H. (2017). The hitchhiker’s guideto flow chemistry II. Chemical reviews, 117(18), 11796-11893.

　　來源：本文經“科學家在線”（ID：ss-scientistin）授權轉載

　　入駐化學加網快速通道，將與微信小程序同步展示

　　2萬多家化工醫藥企業已入駐