乾燥綜合徵是什麼樣的疾病（下）
繼《乾燥綜合徵是什麼樣的疾病（上）？》
一，乾燥綜合徵的相關評估
有各種檢驗、檢查可以協助評估乾燥綜合徵。
針對眼乾可以行Schirmer試驗 來評估眼淚生成。即將標準試劑盒中的無菌濾紙折條放置在每個下眼瞼內1/3和中1/3的交界處，患者輕閉雙眼，以5分鐘時間檢查濾紙的濕潤程度。一般不採用表面麻醉。因為麻醉可能影響淚液生成。無表面麻醉下濕潤的濾紙小於5mm提示水樣液缺乏性乾眼症。
針對口乾可以行全唾液流率測定來評估唾液生成。可以分為「非刺激」與「刺激後」。前者評估基礎唾液腺基礎分泌能力。前者囑15分鐘內不斷吐口水，測定口水體積。低於1.5ml為陽性。後者測定咀嚼後、或者使用檸檬酸、毛果芸香鹼刺激後的唾液量。刺激後唾液量低於2.75g則為陽性。
除上述分泌功能測定外，還可以針對唾液腺行影像學檢查。
乾燥綜合徵的血清學檢驗也很重要。原發性乾燥綜合徵患者常為抗Ro/SSA或La/SSB抗體陽性，許多患者都具有這兩種抗體。
Ro/SSA抗原的克隆結果顯示其由一個60kD抗原和一個52kD抗原組成。這兩種蛋白位於不同的細胞區室：Ro60位於細胞核和核仁，而Ro52位於細胞質內。乾燥綜合徵患者可能產生針對60kD蛋白和52kD蛋白兩者或其中一種的抗體。
值得注意的是不同檢驗方法的敏感性和特異性有差別。
如果採用間接免疫熒光法測定。必須瞭解底物是傳統的人上皮細胞系-2(human epithelial cell line-2, HEp-2)細胞底物，還是利用編碼Ro-60的cDNA轉了這種蛋白質的HEp-2000。
如果採用傳統的HEp-2為底物的間接免疫熒光法，則可能漏診只有針對Ro-60的抗體的病人。此時最好改用免疫擴散或對流免疫電泳法檢測抗Ro抗原和La抗原的抗體。雖然該方法的特異性不高，但至少不容易漏診。
二，鑒別診斷
1，年齡相關的乾燥癥狀
研究發現：隨著年齡增大，眼乾口乾的發生率越來越高。這是由年齡相關的分泌組織萎縮所致，從而出現淚液和基礎性全唾液流率減少引起。不過「刺激後」全唾液流率往往是正常的。如行唾液腺活檢，則表現為單純的唾液腺纖維化和萎縮，僅13%存在淋巴細胞浸潤。
2，HIV感染
瀰漫性CD8淋巴細胞增多綜合徵是HIV感染的一種表現形式。受累患者存在腮腺腫大、乾燥癥狀和淋巴細胞型間質性肺炎。唾液腺活檢顯示以CD8為主的淋巴細胞浸潤。
3，IgG4相關疾病
IgG4相關疾病的特點是腺體腫大或硬化。最常引起硬化性胰腺炎、淋巴漿細胞性主動脈炎、腹膜後纖維化、硬化性膽管炎，以及肺、乳腺或肝的炎性假瘤。但也可以帶來眼眶炎性假瘤、慢性硬化性涎腺炎(Küttner瘤)和Mikulicz病。病理特徵是IgG4漿細胞浸潤、廣泛纖維化和閉塞性靜脈炎。
4，其他風濕病
丙肝病毒感染相關的混合性冷球蛋白血癥、結節病、系統性血管炎等等都可以表現出乾燥癥狀、唾液腺腫大等。相關血清學檢查、唾液腺活檢都可以協助我們診斷。醫生能時時想到跟它們鑒別即可。
不過，眾所周知，乾燥綜合徵也常常跟其他風濕病共存。
5，淋巴瘤和其他血液系統惡性腫瘤
白血病也有表現唾液腺浸潤，表現為雙側淚腺和唾液腺腫大。腮腺的原發性淋巴瘤通常單側受累，但也有少數為雙側。組織活檢可以協助診斷。
三，診斷與思考
1，AECG標準
目前比較主流的診斷分類標準是2002 年歐美專家共識組分類標準（American-European Consensus Group, AECG)。但臨牀實踐時，醫生不能依賴分類標準診斷乾燥綜合徵。一方面是因為乾燥綜合徵病人未必符合標準，而符合標準的病人也未必是乾燥綜合徵。
它有6個項目，每項都由1-3條標準確定。每個項目中只要有一條標準成立即視為該項目成立。6個項目為：
- 眼乾癥狀
- 淚液產生不足的眼部體徵
- 口乾癥狀
- 提示唾液腺功能受損或結構改變的檢查結果
- 顯示淋巴細胞竈性浸潤的唾液腺組織病理學
- 存在自身抗體(抗Ro/SSA和/或抗La/SSB抗體)
排除標準–存在下列任一情況時都需排除SS，即使患者在其他方面滿足分類標準：
- 頭和/或頸部放療史
- HCV感染
- 感染了HIV病毒
- 淋巴瘤
- 結節病
- 移植物抗宿主病
- 近期使用過具有抗膽鹼能作用的藥物
如果考慮原發性乾燥綜合徵，則
- 患者唾液腺活檢結果陽性或者抗Ro/SSA抗體和/或抗La/SSB自身抗體陽性，並且滿足上述6項中的任意4項。該規則的敏感性為97%，特異性為90%。
- 患者滿足4個客觀項目(眼部體徵、活檢、唾液腺受累或自身抗體)中的3項。該規則的敏感性為84%，特異性為95%。
如果考慮繼發性乾燥綜合徵，則必須同時符合下述兩條
- 眼乾或口乾癥狀
- 存在以下3條客觀標準中的任意2條：①眼部體徵；②陽性的唾液腺活檢結果；③唾液腺功能檢查結果異常
伴發的結締組織疾病包括系統性紅斑狼瘡、系統性硬化症(硬皮病)、類風濕關節炎、混合性結締組織病、炎症性肌病、自身免疫性肝病及自身免疫性甲狀腺疾等。
2，SICCAC 標準
隨著生物製劑進入乾燥綜合徵治療領域，迫切需要特異性較高的臨牀標準來協助臨牀試驗。於是，在2012年誕生了乾燥綜合徵國際協助聯盟（Sj?gren』s International Collaborative Clinical Alliance Cohort，SICCAC) 標準。
該標準要求需滿足以下3項中的至少2項：
- 血清抗Ro/SSA抗體和/或抗La/SSB抗體陽性，或者類風濕因子陽性且ANA滴度大於等於1:32
- 眼表染色評分大於等於3(患者沒有正在每日使用滴眼液)
- 脣腺活檢樣本顯示竈性指數大於等於1/4mm2的局竈性淋巴細胞性涎腺炎
該標準不再列入「口乾眼乾」這類主觀癥狀，而直接用客觀的乾燥檢驗結果、自身抗體和病理結果。它被美國風濕病學會採納。但歐洲抗風濕病聯盟拒絕接納。
3，思考
醫生不應照搬分類標準來診斷乾燥綜合徵。但可以在全面的鑒別診斷的前提下，參考分類標準來診斷乾燥綜合徵。實際臨牀工作時肯定仍會碰到模稜兩可的狀況。即便在充分的鑒別診斷後仍拿不定注意。此時醫生應考慮「用時間來回答」
四，演變與治療
1，淋巴瘤
相比一般人羣，乾燥綜合徵患者發生非霍奇金淋巴瘤的風險增加。這也見於多種自身免疫性疾病，如類風濕關節炎、系統性狼瘡和乳糜瀉；但在乾燥綜合徵患者中的風險最高。
唾液腺持續增大是最重要的臨牀危險因素；其他危險因素包括皮膚血管炎、淋巴結腫大、脾腫大、冷球蛋白血癥和腎小球腎炎。
在初始患者評估時，予以脣腺活檢而顯示竈性指數較高和存在生髮中心樣結構，是病理學上的淋巴瘤預測因素。
一般來說，乾燥綜合徵演變為淋巴瘤往往需要較長的時間，研究顯示平均約6.5-7.5年。
2，合併症
乾燥綜合徵常常跟各種風濕病伴隨共存。比如類風濕關節炎、原發性膽汁性膽管炎（Primary biliary cholangitis ，PBC) 、硬皮病等等。其他伴隨病變容易被風濕科醫生注意到。但PBC是風濕科醫生相對容易漏診，且能帶來嚴重後果的疾病。在這裡提醒各位切勿漏診。（具體可參考《易導致肝硬化/肝癌的免疫性肝病（下）》）
3，治療
應根據疾病的嚴重度來選擇治療方式。比如：
針對眼乾主要是人工淚液。人工淚液未能改善癥狀，則可以用環孢素眼用乳劑、類固醇滴眼液。但要小心後者副反應。
針對口乾主要是多喝水、避免蔗糖、碳酸飲料、果汁和含添加劑的水。如果喝水不足以改善癥狀，可以使用局部唾液刺激劑、人工唾液替代。必要時使用毛果芸香鹼或西維美林。
一般不全身使用激素、免疫抑製劑等來治療單純的口乾、眼乾。但如果有骨骼肌肉痛、皮疹、血細胞變化等等。則應針對性使用相關藥物，比如羥氯喹、利妥昔單抗等等。
參考資料：
1，《Kelley and Firesteins Textbook of Rheumatology》（第10版）
2，《 Rheumatology》（第7版）
3，Uptodate臨牀顧問
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