中國研發新冠重組蛋白疫苗進入臨床試驗，這意味著什麼？

我國一共走了5條疫苗研發路線，我一直覺得亞單位的蛋白疫苗應該挺快的，沒想到滅活都三期了，蛋白的才一期臨床。

前兩天剛好看到了 @庄有貓同學轉發的CHO細胞疫苗招募志願者，就在朝陽醫院，我也隨手轉發了一波，沒想到有好友申請成功入組，我剛剛要來了一手資料，給大家分享一下。

給他點個贊。

關於重組蛋白疫苗以前也說了非常多的內容，這裡就概括下情況往下看就行。

重組蛋白疫苗是通過基因工程的方式在工程細胞內表達純化病原體抗原蛋白，然後製備成疫苗。中科院微生物所高福團隊和嚴景華團隊研發的這款新冠病毒疫苗的抗原是基於結構設計的S蛋白受體結構域（RBD）二聚體抗原，具有獨特的結構，不攜帶任何形式的外源標籤，具有自主知識產權。hACE2轉基因鼠的攻毒試驗證明疫苗具有明顯的保護效果。
　　恆河猴攻毒保護試驗結果顯示，疫苗免疫能誘導產生高水平的中和抗體，顯著降低肺組織病毒載量，減輕病毒感染引起的肺部損傷，具有明顯的保護作用。該疫苗通過工程化細胞株進行工業化生產，產能高、成本低，具有較強的可及性。

整體來說這個疫苗的安全性很有保證，而且成本也不高，唯一需要擔心的就是能否產生足夠的免疫原性，同時我也好奇他的佐劑材料用的是什麼。

關於朝陽醫院招募CHO疫苗受試者的的信息。

以及臨床方案的照片。

從這裡可以看到臨床一期受試者是18-59歲人群，而且採用了多中心，雙盲，隨機，安慰劑的平行對照組，非常的嚴格。

同時本次疫苗也採用的兩針注射，間隔應該是0、28的那種，現在不確定是否分了不同濃度驗證，不過按著常規操作應該是有的。

主要也是對安全性和耐受性的臨床測試，時間據我朋友的反饋前3個月會非常頻繁的抽血和回訪，接下來就是半年和一年兩個時間點的回訪，整體來看非常非常的嚴格。

疫苗接種現場照片，門口的福字特別有喜感。

後續我也會跟蹤朋友的進展，給大家彙報下他的接種感觸。

附：臨床試驗安排。給大家一個科普下臨床需要做的事情，並不神秘，也鼓勵大家有機會都去試試。

可以看到基本是7天和30天會進行2次采血來檢驗抗體濃度，然後就是半年的時候會在檢測一次抗體濃度。後邊就沒有太多複雜的內容了。從這裡推測這個疫苗保守的保護期應該是在半年以上的。

智飛龍科馬的新冠疫苗在烏茲別克緊急獲批。

一

簡單說說這個疫苗，之前的報道不太多，大家關注更多的國產疫苗是滅活疫苗（國葯、科興）和腺病毒載體疫苗（康希諾）。

先從疫苗名字說起，我看到有人問這個名字怎麼斷句，安徽智飛龍科馬是重慶智飛生物旗下的全資子公司，你記住英文名就行了——Zhifei Longcom（智飛龍科馬）。

估計知道智飛生物的人也不多，實際上中國女性在國內打的默沙東四價和九價HPV疫苗，都是智飛生物獨家代理的。和其他疫苗企業不同，智飛生物的主要營收來源（80%以上）是代理國外的產品。

說回疫苗本身。智飛龍科馬的這支疫苗（ZF2001，下面簡稱智飛疫苗）是國內首支重組蛋白疫苗，也是首支進入三期臨床、基於RBD的重組蛋白疫苗（Novavax那支重組蛋白疫苗是基於S蛋白全長的）。該疫苗由中科院微生物所高福團隊和嚴景華團隊研發，生產、臨床試驗開展和新葯申報等則由智飛龍科馬負責。

抗原是基於完整新冠病毒、基於新冠病毒的S蛋白全長還是基於S蛋白上的RBD區域，各有優劣，但總體來說選擇後兩者的疫苗會更多一些，因為S蛋白的RBD是新冠病毒與人體細胞表面的受體ACE2結合的最主要位點。

和滅活疫苗不同，重組蛋白疫苗是通過基因工程的方式，在工程細胞內表達純化的抗原蛋白，然後製備成疫苗，整個過程中不需要使用到病毒本身。智飛疫苗這次用的是CHO細胞（Chinese hamsters Ovary，中國倉鼠卵巢），像常用的乙肝重組蛋白疫苗用的也是CHO。

二

智飛疫苗的I/II期臨床試驗結果已經在去年年底發布在預印本網站medRvix了。感興趣的朋友可以搜一下「Safety and immunogenicity of a recombinant tandem-repeat dimeric RBD protein vaccine against COVID-19 in adults: pooled analysis of two randomized, double-blind, placebo-controlled, phase 1 and 2 trials」看看全文。

我們挑一些重點的說說。

-關於分組情況

I期臨床志願者50名，年齡18~59歲，中位年齡32.6歲。隨機分為3組，分別注射兩針25ug疫苗、50ug疫苗或安慰劑，每針間隔30天（這裡具體指的是RBD二聚體劑量，佐劑為氫氧化鋁）；

II期臨床志願者900名，年齡18~59歲，中文年齡43.5歲。隨機分為6組，3組兩針3組三針，分別注射25ug疫苗、50ug疫苗或安慰劑，每針間隔30天；

I/II期臨床試驗的最主要目的是決定III期臨床的劑量、劑數以及間隔時間等因素。

-關於安全性

I/II期臨床試驗未見與疫苗相關的嚴重不良事件。我們只看II期臨床的25ug三劑量組，因為後來的III期臨床選擇的就是這種注射方式。

該組最常見的局部不良反應包括注射點疼痛（12%）、腫脹（14%）、硬結（9%）、發紅（16%）和瘙癢（19%）；

該組最常見的全身不良反應是包括發熱（8%）、咳嗽（1%）、頭痛（2%）和疲勞（0%）。

與50ug組、安慰劑組以及兩劑量組的對比詳見附圖。總體而言，大多數志願者未出現不良反應、或者僅出現輕微的不良反應。

-關於免疫原性

仍然只看25ug的數據。

體液免疫方面（抗體），在打完第一針後血清抗體陽轉率（seroconversion rates）為69%，第二針打完後30天達到100%。最重要的中和抗體方面，97%的25ug組檢測到中和抗體。在打完第3針14天後，25ug組的中和抗體GMT為102.5（50ug組為69.1），超過康復者血清水平（51）。

而在細胞免疫方面（T細胞反應），研究人員對志願者的外周血進行了ELISpot試驗。25μg組或50μg組接種後均能誘導出中等水平的Th1（IFN-γ和IL-2）和Th2（IL-4和IL-5）反應。

與25ug組相比，50ug組並沒有表現出更好的免疫原性，這也是III期臨床決定採用25ug的原因，保證有效率的同時更節省原料。

從I/II期的數據來看，智飛疫苗的安全性和免疫原性良好。因此智飛最終決定，在III期臨床試驗中採用25ug三劑量（每針間隔30天）的接種方式。

三

智飛疫苗的III期臨床與2020年11月30日啟動，該臨床試驗在中國、厄瓜多、印度尼西亞、巴基斯坦和烏茲別克進行，計劃招募29000名年齡在18歲及以上的志願者，具體分布如下：

中國：750名18歲~59歲志願者，250名60歲以上志願者；

外國：21000名18歲~59歲志願者，7000名60歲以上志願者。

也就是說，在智飛疫苗的III期臨床中，有25%的志願者年齡在60歲以上。在我印象中，這應該是國產疫苗的III期臨床中，第一次明確老年患者的佔比。

我個人認為，智飛疫苗的優勢和劣勢都是存在的，簡單羅列一下。

先說劣勢，其實最主要的劣勢只有一個，那就是需要打三針，也就說需要60天（0，30，60）才能完成接種。

這個時間比其他已經緊急獲批的疫苗都長，無論是mRNA疫苗（輝瑞Moderna）、滅活疫苗（科興國葯）、腺病毒載體疫苗（康希諾牛津強生大衛星），甚至是同屬重組蛋白疫苗的Novavax，接種時間最短0天（一針法），最長也只需要28天。

所以在實際操作中，三針法確實是一個比較大的劣勢。

但智飛疫苗的優勢也有很多，比如：

-保存條件友好，2~8℃冷藏保存，不像mRNA疫苗需要保存在-20℃冰箱；

-生產工藝成熟，像重組乙肝病毒疫苗已經生產了幾十年了；

-容易量產，不需要使用到活病毒；

-免疫原性較好，中和抗體滴度兩倍於康復者血清，這是目前國產疫苗的峰值。

上周烏茲別克緊急批准智飛疫苗，說明目前的III期臨床數據可能還是不錯的。所以整體上來看，我覺得智飛疫苗也是一個值得期待的國產疫苗。

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這一疫苗還只是剛進入I期臨床試驗，重點是測試疫苗在人體的耐受性和安全性

而想將之應用，往往得到III期臨床試驗完成，所以還有不少困難需要克服

新冠疫苗分好幾種：病毒載體疫苗、核酸疫苗、重組蛋白疫苗、滅活疫苗

通俗來說，重組蛋白疫苗是把一個新冠病毒的最有效抗原成份（S蛋白受體結合區域二聚體）的基因拿出來，塞到酵母菌、大腸桿菌等微生物裡面，使這些細菌生產S蛋白受體結合區域（RBG）二聚體，並在體外大量培養，再收集、提純S蛋白RBG二聚體，最後做成重組蛋白疫苗

而臨床試驗分期分為四期

Ⅰ期臨床試驗：是小範圍研究（20-30人），觀察對象應健康，一般為成人，重點是確保臨床耐受性和安全性。
Ⅱ期臨床試驗：是觀察或者評價疫苗在目標人群中是否能獲得預期效果（通常指免疫原性）和一般安全性信息。最低樣本量為300例。
Ⅲ期臨床試驗：為全面評價疫苗的保護效果和安全性，該期是獲得註冊批准的基礎。最低試驗例數應不低於500例。
Ⅳ期臨床試驗：是疫苗註冊上市後，對疫苗實際應用人群的安全性和有效性進行綜合評價。是監測疫苗在大量目標人群常規使用狀態下的各種情況，目的是發現不良反應並監控有效性/效力。

所以，雖然這一疫苗在動物試驗中取得較好效果，但尚不能得出其對人體安全有效的結果。

當然，目前來看，這一重組蛋白疫苗的試驗進展還是比較順利的

除了重組蛋白疫苗，我們另外一個疫苗的試驗進展也不錯：

最早進行I期臨床試驗的腺病毒載體疫苗已於4月份進行II期臨床試驗

最後，希望我們有更多的新冠疫苗早日研發並應用成功！

參考資料

1、滅活、核酸、重組蛋白……這麼多疫苗傻傻分不清對新冠病毒免疫我們能「依靠」哪一種.新浪財經.

2、疫苗背後的故事丨揭秘疫苗臨床試驗 .搜狐網.

大致理解吧，重組蛋白疫苗這種東西，首先是。。它生產不需要活病毒，也就是不存在安全管制問題和泄露威脅，所以只要捨得修廠子，生產限制小。其次，作為蛋白疫苗，原則上有可能做到運輸無需冷鏈，也就是。。。嗯。最後，美國鬼子做了類似的重組蛋白小鼠實驗，只要微針刺破皮膚送葯，連注射都不用，想想對於某些需要頻繁使用的場合的優勢。

但是這東西畢竟免疫原性弱一些，能有多大保護效果未知，會不會有某些類似sars ade的問題也難說。而且現在這個生產工藝還存在如何放大的問題。但原理上說。。。。如果事實證明重組蛋白疫苗能成功，那我們就有可能請新冠老師在地球舞台上文明退場了。

高福是沒有異議的中國第一病毒學家，他的言論會因為他官員的身份受到一些質疑，但是他在科研項目的選擇上是非常謹慎而沉穩的。經過幾個月的觀察與研究他親自入手了這個項目，很可能這個疫苗的有效性和持久性可以讓人刮目相看。

我剛剛打了北京生物的新冠疫苗，據說也就是號稱國葯的。

個人感受就是太疼了，打完之後血嘩嘩流，濕透兩根棉棒才止住血，然後左胳膊跟廢了一樣疼了兩天，4天之後打針的地方還有淤青，但是運動倒立已經不受影響了。

同事當中頭暈、噁心、甚至嗜睡等癥狀都有，不過都沒什麼問題，算是比較正常的現象了。

不過畢竟是未經過3期臨床的產品，所以我打之前給自己買了一個疫苗的保險，才40塊錢，但好歹讓自己安心一點嘛。

我們21天後要去打第二針了，到時候右胳膊又要廢兩天，我想想已經感受到疼痛了，心好累，拜拜。

意味著中國的科研水平有了更好的發展，同時也更能激發中國的有識之士加入到科研的領域去研發更多的前言項目。中國的發展將會越來越好。另外，疫苗進入臨床實驗說明進行使用的日期不遠了，希望我們可以更好的打好這場戰役。

中國軟實力不斷提高，我們要有文化自信，同時也更能以平常心和世界交流。

新冠疫苗的研究成功，是人類的福音，同時也顯示出中國國力的強大！