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有一些勇士可能會直接注射新冠病毒，測試疫苗效果，這可能是最危險的臨床試驗

在古希臘神話中，人類一開始是沒有火的。

泰坦巨神的後代普羅米修斯為解救饑寒交迫的人類，偷取天火送給了人類。從此，人類從火中獲得了溫暖和光明，但是盜火這一舉措惹怒了萬神之王宙斯，宙斯便將普羅米修斯捆綁在高加索山的萬丈懸崖上，進行日復一日的懲罰。

後來，人們就常常用普羅米修斯，比喻那些為了成全眾人而甘願犧牲自己的勇士。

而今天我們要說的事情，也關乎勇氣，關乎疫情肆虐之下人類的未來。

渴望疫苗的解藥

我們先看看今天的疫情情況。

截至 6月 3 日，全球累計確診新冠肺炎病例已經超過 600萬例，死亡超過 37 萬，疫情形勢仍然很嚴峻。

一個基本形成的共識是，初步控制疫情可以靠國家的嚴格隔離和做好個人的衛生工作，但從長遠來看，人類依然迫切需要依靠新冠疫苗。

只有疫苗，才能實現真正意義上的「群體免疫」，從而遏制病毒擴散。

然而，疫苗研發往往是個非常漫長的過程。

下圖通常情況下的疫苗研發進展。和藥物一樣，疫苗不是實驗室里研究出來、就能直接上市給人用的，現在所有國家的疫苗在上市之前都必須經過嚴格的臨床試驗。

臨床試驗，先後分為 I 期、II 期和 III 期。

I 期臨床試驗重點是觀察疫苗的安全性，確定人體對不同劑量的耐受情況。志願者的規模較小，一般不超過 100 人。但是I期臨床試驗也是最快的，通常 3 個月無毒副作用，便可進入 II 期。

II 期臨床試驗則會擴大樣本量和目標人群，目的是進一步確認疫苗的有效性和安全性，志願者的規模一般是幾百人，這一步大概需要 3～6 個月時間。在 II 期臨床試驗結束時，疫苗的免疫程序和劑量基本可以確定。

真正確定有效性、也是最為漫長的一步，就是 III 期臨床試驗。III 期臨床試驗通常需要招募幾千上萬名志願者，耗時一年甚至是數年以上。

因此為何我們很難在今年看到疫苗上市，這其中的一個重要原因，就是因為標準的 III 期臨床耗時非常長。

早在 2 月 17 日，世界衛生組織已經在公開聲明中表示，現在距離一款新冠疫苗成功問世大概還需要 18 個月甚至更久。

人體挑戰試驗開啟

然而，新冠疫情可能會持續數年時間，並非所有人能等待下去，目前全球每天都有幾千人死於新冠肺炎。

疫苗早一天上市，也許我們就能多挽回數千條生命。

而為了實現這一目標，全世界的一些勇士們，做出了可能是最危險的一個決定。

他們志願報名參加一項計劃，叫做「1 Day Sooner」（再早一天）。

1 Day Sooner 所做的是徵集人體挑戰試驗（Human Challenge Trials, HCT）的志願者。最終入選 HCT 的志願者在接受疫苗注射後，會直接接受注射新冠病毒，以測試疫苗效率。

通常來說，絕大多數疫苗的 III 期臨床試驗，都不會在接種疫苗的志願者身上直接接種病原體（無論是細菌還是病毒），因為這樣做存在一定的危險性。

我們舉兩個例子，HPV（人乳頭狀瘤病毒）疫苗是人類歷史上第一支真正可以預防癌症的疫苗，主要是宮頸癌。因為大多數宮頸癌都和 HPV 感染密切相關，因此阻斷 HPV 幾種高危亞型的感染，就大大降低宮頸癌的發病可能。

而 HPV 疫苗臨床試驗的有效性評價終點指標通常有兩個，一些國家採取的是接種者發生癌症或者出現宮頸上皮內 2 級以上瘤變，另外更多的國家採取的是 HPV 持續感染。但無論是哪一種，都不會在接種了疫苗的志願者身上直接注射 HPV。

再比如說埃博拉疫苗。

2015 年，美國疾控中心和獅子山（西非國家，埃博拉疫情最嚴重的國家之一）聯合開展了疫苗的 III 期臨床試驗，這項試驗將從獅子山疫情一線的醫務人員中招募 6000 名志願者，為他們接種埃博拉疫苗，然後對比他們與當地未接種者的患病比例，以評估該疫苗的有效性。

所以你可以看到，無論是 HPV 疫苗還是埃博拉疫苗，在臨床試驗中都不會直接給志願者接種病毒。

然而新冠病毒不一樣，人類第一次面臨這樣的對手。

• 它和流感病毒一樣都是通過飛沫和接觸傳播，但是它的病死率卻比流感高得多；
• 它和丙肝病毒一樣都是 RNA 病毒，但丙肝已有治癒率超過 95% 的特效藥而它卻沒有（短期之內估計也不會有）；
• 它和 SARS 病毒一樣都是冠狀病毒，但是它卻有大量的無癥狀感染者導致隱秘傳播的出現；
• 它和埃博拉一樣都引發了 PHEIC（國際關注的突發公共衛生事件），但是它在短短几個月內的感染者數量已經百倍於埃博拉出血熱一年的數量。

進入 21 世紀後，人類從來沒有被一種病毒打的如此狼狽，人類也從來沒有對一種疫苗如此渴望。

所有人都希望疫苗能早日出來；為了讓疫苗早日出來，我們就需要採取特別的方法；而採取特別的方法，就要有人有勇氣站出來。

1 Day Sooner，再早一天

「1 Day Sooner」的初衷，就是希望疫苗早日出來，挽救更多的生命。哪怕是如它的名字翻譯（再早一天），也可能會挽回這個世界七千多條生命。

需要指出的是，這個試驗並非現在就給志願者接種疫苗並接種病毒，因為根據規定，只有某種新冠疫苗進入 III 期臨床試驗後，才會啟動 HCT。

傳統的 III 期臨床試驗之所以耗時很長，因為它主要觀察接種者在未來漫長的一段時間內是否會降低自然感染的風險，這存在很大的不確定性；

而 HCT 之所以能大大所短時間，因為它用一種最簡單粗暴的方式進行了測試——直接接種病毒。

這種做法當然是最快的，可以迅速排除那些無效的疫苗，但也存在著很大的風險。因為疫苗無效，志願者就很可能會被新冠病毒感染髮病。

HCT 於全人類來說是一件幸事，於這些勇士來說，則有一定的概率會是萬丈深淵。

也許有人會問，這樣的做法是否符合倫理？

事實上在一個月前（5 月 10 日），WHO 已經針對新冠病毒疫苗的 HCT 專門出台了一個文件，WHO 表示在道義上支持 HCT，並提出一些倫理上可接受的關鍵標準。

WHO 認為，精心設計的 HCT 不僅可以加速新冠疫苗的研發，還可以使最終廣泛接種的疫苗可能更加有效。（Well designed challenge studies might thus not only accelerate COVID-19 vaccine development, but also make it more likely that the vaccines ultimately deployed are more effective）

無論是 WHO、1 Day Sooner 的組織者還是報名參與的志願者，大家最關心的一個問題就是：

如果疫苗無效，死亡風險有多高？

新冠肺炎的病死率，一直處於變化當中。

在 3 月初，WHO 認為新冠肺炎的死亡率約為 3.4%。但後來，學界普遍認為這個指標是被高估的，因為我們發現的無癥狀感染者比預先認為的多得多，也就是說有大量的無癥狀感染者沒有被列入確診患者之列，分母小了，數值就會偏高。

根據後來發表在《柳葉刀?傳染病學》上的一項研究，將那些可能未被檢測到的輕症案例計入後，新冠病毒感染的死亡率約為 0.66%。

另外很重要的一點，新冠肺炎的死亡率跟年齡密切相關。

下面兩幅圖分別是中國大陸和美國不同年齡段的死亡率分布，無論是中國還是美國，75 歲以上老年人的死亡率都遠高於年輕人。而在 30 歲以下的人群當中，死亡率只有萬分之三，風險還是非常低的。

因此，在 1 Day Sooner 的規劃當中，最終入選的志願者可能會限制年齡在 20～45 歲之間並且沒有潛在健康風險的人。

當然，即便年輕人的死亡率只有萬分之三，那也絕對不是零，對於 45 歲以下的感染者而言，有大約 18% 需要住院治療，還有 3% 可能會進 ICU。至於新冠肺炎是否會對肺或者其他臟器造成永久性損害，我們尚不清楚。

和大多數臨床試驗一樣，志願者會獲得一定的補償，比如交通費、營養費等，但是想通過參加臨床試驗賺錢就屬於異想天開了。即便風險再低，這仍然是一項危險的挑戰。

也許你會想，有哪個傻瓜會冒這些風險當小白鼠呢？

那我要告訴你一個數字。截至5月18日，1 Day Sooner 在全球的報名人數，已經達到 22694 人。

準確來說，這是 22694 名勇士。

當代普羅米修斯

讓我們回到 1796 年的那個夏天。

一名叫詹姆斯?菲普斯（James Phipps）的英國小男孩接受了一項非常冒險的實驗。他的胳膊上被醫生划了道小口子，然後醫生將牛痘膿包中的液體注入詹姆斯的傷口中。

這個牛痘膿包的膿液，來自於鄉村裡的擠奶女工。牛痘來自於牛的乳房，擠奶工在擠奶過程中會感染牛痘病毒，然後手上出現類似天花的癥狀，但是牛痘的癥狀比天花輕微得多。

根據醫生的詳細記載，到了第 7 天的時候，詹姆斯小朋友抱怨腋窩不舒服；第 9 天，他感到有些冷，食欲不振，另外還有一點頭疼；而到了第 10 天，詹姆斯完全康復了。

然而這個試驗還沒有完，醫生做這個試驗的最主要目的，是想看詹姆斯是否對天花免疫。幾個星期後的 7 月 1 日，醫生將天花膿液注入了詹姆斯的身體，然而如預想的那樣，詹姆斯並沒有被天花感染。

天花（牛痘）疫苗——人類的第一支疫苗就這樣發明出來了。

縱觀人類疫苗史，其實有眾多的疫苗都採用過 HCT 的方式，流感疫苗、傷寒疫苗和登革熱疫苗等的臨床試驗都曾經在人體上直接接種病原體。

不僅僅是疫苗，為了醫學研究而甘願獻身的勇士太多了。

第一個在自己身上插入心臟導管、打開現代心臟病學的 Werner Forssmann 醫生，第一個在自己眼睛裡接種衣原體、證實沙眼罪魁禍首的湯飛凡教授，第一個吞服幽門螺旋桿菌、證實它是造成大多數消化性潰瘍病因的 Barry Marshall 教授……

這樣的例子，在醫學史上數不勝數。

在第一支天花疫苗問世後兩個世紀，1980 年 5 月，世界衛生大會正式宣告全世界人民永久擺脫了天花病毒，人類消滅了這個困擾三千年的問題。

而在宣布消滅天花病毒 40 周年後的今天，另外一個惡魔——新冠病毒——又卷土殺來，這也許又是一場漫長的戰爭。

世界正在被疫情肆虐，但這個世界從來不缺乏勇士。他們或是向人們發出預警，或是奮鬥在臨床一線，或是在接種疫苗後直面病毒感染。

他們是當代普羅米修斯。

向勇士致敬。

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原文發表於丁香園公眾號

他們將直接注射新冠病毒，測試疫苗效果：這可能是最危險的臨床試驗?

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一、疫苗的本質

疫苗的本質就是病原的一部分（蛋白質、核酸或者都有），這一部分進入體內後會被免疫系統識別，進而產生體液免疫應答（主要是抗體）、細胞免疫應答（CTL）、和免疫記憶；相同的病原感染機體在血液中會被相應的抗體中和、進入細胞後會被CTL清除。

二、滅活疫苗

滅活疫苗是最為經典的疫苗形式，易於製備且能高效引起體液免疫應答，往往是新發傳染病的首選疫苗方案。滅活疫苗主要通過甲醛、 β-丙內酯和紫外 3 種滅活方式獲得。 SARS 和 MERS滅活疫苗可引起小鼠、倉鼠、雪貂和猴子產生滴度中和抗體，而且 SARS 滅活疫苗已完成Ⅰ期臨床試驗，證明了在人體上是安全的，且能誘導生成中和抗體。但是滅活疫苗引起的 T細胞免疫應答普遍偏弱，前期有研究證明 SARS和 MERS 滅活疫苗無法有效刺激機體產生細胞免疫應答，即使產生高滴度血清中和抗體，保護效力也並不滿意，而且還有研究發現 MER滅活疫苗會導致小鼠肺部過敏性病理反應，另外疫苗生產需要操作高濃度活病毒，具有一定的生物安全風險，因此該疫苗策略需謹慎考慮。

三、新冠疫苗的難度

任何疫苗的難度都是在如何在保證安全性的前提下，如何儘可能提高保護效率。

而安全性和保護效率都需要實驗評估，需要不要著急看看實驗結果吧。

主要參考文獻：

[1]楊利敏,田德雨,劉文軍.新型冠狀病毒疫苗研究策略分析[J].生物工程學報,2020,36(04):593-604.

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因為這種做法並不是對每個人都有效。

研製新冠疫苗肯定不能把滅活的新冠病毒打入人體，也許這種做法可能會對一小部分人有效。要知道現在有很多還沒疫苗的傳染病，像近期又在剛果流行的埃博拉病毒。中國埃博拉病毒疫苗已經開始臨床四期了，難道就不能直接把滅活病毒打給病人？1，這就是考慮到了人體會不會出現過敏反應（即使是沿用至今的青酶素，還有病人在微量注射皮試的時候死亡。）2，滅活的病毒是不是會對人體產生毒性？3，這種做法並不能一定產生抗體，我們需要知道到底是什麼物質讓人產生該病毒的抗體4，產生的抗體有多大效果，即使產生抗體那抗體足以打敗病毒嗎？5在與病毒抗爭時會使人產生什麼反應，會不會發高燒使人身體機能受損？7，不同人接種後效果一樣嗎？老人小孩和其他免疫功能受限的人以及其他患有病史的人他們能用嗎？

在沒通過臨床被審批下來我們都無法知曉。要知道研發疫苗就是要一絲不苟，你研發過程中漏掉一步，你把疫苗批量生產下來給病人使用。如果這個疫苗致死率是0.0001%的話，這樣看起來是不是很小？可是你的疫苗面對的是中國14億人面對的是世界76億人！！！仍然會有很多人死去。更何況沒有那麼低的致死率！！！很多合格的疫苗致死率仍然很高，而且具有致殘性。

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第一，你怎麼知道你注射進去的只有新冠病毒，沒有其他的？ 這就要提取 純化技術吧。

第二，你怎麼知道你滅活了，而不是減活。這就需要滅火技術吧

第三，你怎麼知道滅活病毒進入人體不會再次復活（一個部分科學流派認為病毒不屬於生物，沒有明確的存活於死亡的界限），這就需要臨床試驗吧。

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Rna單鏈病毒極易突變，突變了和疫苗對不上號了那疫苗就無效，而且疫苗上市的速度可能還沒突變快

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滅活疫苗就是把滅活後的新冠病毒注射進人體啊。當然這個病毒要純化，滅活的工藝要驗證，這些都不是最難的。最難的是要到人體去驗證，所以現在在做臨床試驗。不過，三期臨床試驗有難度，因為國內發病率低，最好能找到發病率高的國家去做。另一個辦法是給打疫苗的人攻毒，但從倫理角度恐怕通不過。

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對上市的疫苗，國家有嚴格標準和程序，除了研製外，還要有嚴格的程序。再說，新冠病毒滅活注射，能不能產生抗體，也沒有不良反應，都需要驗證。我有一篇內容發在知乎和其他自媒上，可以參考。

知乎

https://zhuanlan.zhihu.com/p/133461264

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疫苗研發相對於藥物開發難度更大，一款疫苗的研發花上二三十年也很常見。除了其自身研發規律的限制，疫苗的安全性門檻也比普通藥物高得多。和通常少數人使用的藥物相比，疫苗的使用規模可能會上億人，所以即使是百萬分之一的人有嚴重副作用那也是成千上萬人的健康和安全。

滅活病毒的確是疫苗研發的一個重要思路，現在也有很多公司和機構在研究。不過滅活疫苗有以下幾個缺點：1. 通常無法提供足夠強的免疫反應，特別是細胞免疫；2. 往往需要多次注射來提供長期免疫，且後續需要補強劑注射；3. 最重要的是產能和安全性。生產滅活疫苗需要生產和處理大量的活病毒，要求特別防護的實驗室和車間。5月6日的《科學》雜誌發表了一篇中國科學家開發的滅活疫苗的動物實驗，結果看起來還不錯，期待看到正在進行的人體臨床試驗結果。

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怎麼生產的不太清楚，但是我知道好像已經進行第四期生產了。

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