對於DNA這麼重要的分子來說，最好是不要出錯，一旦出現錯誤，就不可能有完美的解決辦法。首先你要明白，生命系統的本質就是很多可逆反應的耦合，既然是可逆反應，所有的調控與合成沒有100%完美的事。

假如DNA遇到一些意外，內因比如鹼基水解脫氨、被自由基氧化，外因如遺傳毒性物質、輻射與紫外等，會產生一些損傷。不同意外造成的損傷不同，對應的也得需要不同的酶來識別這個錯誤。這時候你可能問了，為啥不能有一個酶可以識別所有錯誤，這時候你得明白，對於生化反應來說，一個酶能幹的活越多就代表乾的活越粗糙，全能就意味著粗心大意。所以這時候的情形是，好幾種酶沿著DNA巡邏，遇到它可以識別的就解決問題。這裡就會有第一個問題啦，有可能出現不合適的酶來解決一種類型的損傷，因為沒有任何生化反應是100%精確的，只能說有多大概率是對的。

假使恰好合適的酶識別到了恰當的損傷，然後接下來它要進行修復，它要切除這個錯誤的鹼基或核苷酸，形成缺鹼基位點（abasic sites），以便後續的酶來添加正確的鹼基。這時就會有第二個問題：abasic sites是很危險的，DNA的穩定性得益於配對的雙鏈，而在這些區域形成了單鏈，假如兩處abasic sites正好處在兩個不同的鏈且相聚不遠，則很容易形成雙鏈斷裂（DSB），DSB一般會誘發細胞程序死亡！這相當於為瞭解決一個小問題而產生了一個大問題！

為了預防這個大問題，就得很快的修補這些abasic sites，這時候又會遇到第三個問題了，因為高保真的DNA聚合酶和高濃度的脫氧核糖核苷酸（dNTPs）一般只有在複製期才會有，這時候很可能面臨沒有原材料和酶可用的局面，而前面說了，不及時填補這些位點是很危險的！

為瞭解決這個問題，細胞也有一些機制，比如有一些非複製的酶專門用於修復，他們甚至可以用核糖核苷酸（rNTPs）來代替dNTPs，合成RNA補丁。我們知道因為細胞表達大量基因，rNTPs是不缺的。這時候又遇到第四個問題了，我們前面說過全能的酶都是粗心大意的，能無差別的在DNA模板上插入dNTPs和rNTPs，一定不是個「處女座」的酶，很可能是粗心大意的也即容易產生錯配！從而形成新的DNA錯誤。

假如經歷過上述步驟，DNA錯誤沒有被解決完甚至產生了新的錯誤，也即DNA仍然存在一些錯誤，那麼在細胞複製時又可能會產生新的問題。因為複製的DNA聚合酶是「處女座」的，它很高保真，而且眼裡不容沙，但這也意味著一旦DNA模板有錯誤它就不知道該怎麼辦了！複製酶的高保真性來自於它既有DNA聚合功能，也有內切酶校正功能，每當它插入一個合適的dNTP，這時候結構是正常的，就會移到下一個位置；但是一旦DNA模板上的鹼基有問題，這時候無論插入什麼核苷酸結構都有問題，結構有問題內切酶就給切掉然後重新添加dNTP。於是複製酶就在那反覆的進行插入—切除反應（也就是：看這個行不行—唉不行切掉—那個行不行—唉不行切掉）。

這時候複製叉被阻礙了！又會引發一個很大的問題！因為解旋酶一直在前面解旋，它不知道後面複製酶止步不前了，這時候就會形成很長的單鏈！而單鏈是很危險的！這時候假如另一條鏈複製好了，可以同源重組過來，但是一旦不能及時重組，這時候就會引發SOS響應，召喚其他的聚合酶來幹這事。召喚什麼酶呢？那就是能解決高保真酶解決不了的事的酶，就是跨損傷修復酶。這時候又回到我們前面說的：全能酶一定是粗心大意的，高保真一定是眼裡不容沙的，眼裡容得下沙子一定不保真！召喚來的很可能是Y家族聚合酶，他們沒有內切酶校正功能，所以他們可以在DNA模板有損傷的情況下合成DNA，但是也容易產生錯誤的配對而造成突變！

所以你看吧，DNA修復可不是容易事，為瞭解決這一個問題，可能引發一系列問題！這根本的原因是，損傷可能是多種多樣的，而修復的酶不可能是全能的且多步才能完成的，就算有的酶比較全能，而全能則意味著更多的錯誤！儘管我們知道引發後面這些問題的概率是逐步減少的，但DNA損傷可能是成千上萬的，導致後面這些可能更嚴重問題也是會出現的。所以，無論是生化反應還是我們日常生活，最好是不出錯的，一旦出錯，就不可能有完美的解決辦法，就像《隱祕的角落》裏的張東升，為瞭解決最初的婚姻問題而犯下一個又一個錯誤，最終走向深淵。

DNA損傷的情況有很多種，修復的方式也不止一種。這個回答只是想給出幾個例子，說明修復DNA損傷的不完善，導致了DNA的突變。

想強調的是，DNA突變， 本質還是來源於DNA的損傷；DNA修復只是儘力去彌補這種損傷，而有些損傷，不一定能完善地修復，繼而導致了DNA的突變。

一、能完善修復的例子

1. 無需切除鹼基、核酸

烷基化鹼基的直接修復

圖示鳥嘌呤G的6號碳發生甲基化，原本的C=O上的O可以作為氫鍵受體，甲基化之後-CH3無法作為氫鍵供體、受體。繼而GC之間原本是三對氫鍵連接在一起，現在只剩2對氫鍵，在加上多出來的CH3造成的位阻，使得GC之間的配對發生異常。

6-甲基鳥嘌呤甲基轉移酶（MGMT）就是用來修復這一損傷的酶，其活動中心帶有一個Cys殘基，巰基充當甲基受體。MGMT直接催化將鹼基上的甲基轉移給自己的巰基，隨後自身也失去活性，被蛋白酶體降解。

在這個過程中，我們犧牲了一個酶，來修復遭遇損傷的鹼基，雖然不太經濟，但整個反應只有一步，在動力學上非常有利。

2. 需要切除鹼基的情況

切除就比上面複雜多了，涉及到識別、切除、重新合成和重新連接四個步驟。

這裡舉一個相對簡單的例子，當胞嘧啶C自發脫氨基，變成了尿嘧啶U，而DNA正常情況下是不會含有U的，這一錯誤的鹼基很容易被「尿嘧啶-DNA糖苷酶」識別。

胞嘧啶自發脫氨金變成尿嘧啶

DNA糖苷酶會沿著DNA的小溝掃描DNA，一旦發現受損傷的鹼基，會與DNA結合，讓受損的鹼基（此處是U）翻轉出來。翻轉出來的鹼基，正好落在酶的活性中心，進而被切除，而空缺出來的沒有鹼基的位點（AP，abasic site）則被酶的一個氨基酸（比如精氨酸）的側鏈基團佔據。

由於AP位點對細胞有毒性，鹼基被切除之後，AP位點很快就被AP內切酶切開，進而進行後續的修補。而這個修補有很重要的一點，他需要以另一條鏈上沒有損傷的DNA作為模板（之後會看到沒有模板的情況）。

尿嘧啶的切除與修復

如圖，修補過程可能是短補（只合成一個核苷酸）或者長補（合成一小段核苷酸），短補是主要的途徑。

二、沒有被修復機制發現

如果一種損傷在下一輪DNA複製之前還沒有被修復的話，就有可能被固定下來傳給子代，便產生了突變。

DNA的鹼基分子可以自發的進行互變異構，比如A有氨基式和亞氨基式兩種構型，而這兩種構型的氫鍵供體、受體並不相同，導致了配對方式的變化。

腺嘌呤的互變異構

氨基式的腺嘌呤在6號位上的氨基作為一個氫鍵供體，而亞氨基式的6號位上的N卻變成了一個氫鍵受體，原本A應該和T配對，但是由於互變異構，亞氨基式的A可以C配對。

錯誤的CA鹼基對

如果這個錯誤的CA鹼基對逃過了自我校對和錯配修復系統，那麼在經過又一輪複製之後，原來的C：G鹼基對就變成了T：A鹼基對。

三、盲目的修復

上面提到的完好的修復，DNA其中一條鏈需要修復的時候，正好有另一條沒有受損的DNA在旁邊，可以作為互補的模板，因而修復可以比較完善。

如果，一個DNA正在複製中，在複製叉上，DNA聚合酶沿著其中一條鏈走的時候，忽然遇到了有損傷的部分，這應該怎麼辦？是立即停止複製來修復損傷，還是「去他X的」隨便修一下趕緊接著複製呢？理當修復，然而此時母鏈已經解開，沒有互補鏈可以作為模板。

為了維持複製的連續性，細胞選擇了不管損傷，先想方設法完成複製。

如果此時的損傷是單鏈斷裂，細胞面臨致死性壓力。大腸桿菌這類原核生物，此時會啟動SOS應答中的「跨損傷合成」，這是一種易錯的方式——DNA聚合酶V會在此時組裝出來，隨機地將dNTP參入到DNA鏈上。總之，為了活下去，就算錯了幾個核苷酸那也無所謂了，這也就帶來了突變。

題目中問的人體，即真核生物。面對這樣的情形時，也會有不同的應對方式，包括無錯的方式（同源重組）和易產生錯誤的方式。

四、DNA雙鏈斷裂

媽耶，DNA雙鏈斷裂是一種極為嚴重的損傷，不及時修復，細胞很可能就死了。此時也是沒有另一條鏈作為模板的。

此時有兩種修復路徑：1. 同源重組，從姊妹染色體或者同源染色體那裡獲得信息，精確性還算挺高；2. 末端連接修復，即團結一切可以團結的力量，讓斷裂的末端重新連接起來，這很容易發生錯誤。

唔，人類主要是第2種方式；這個修復，需要一堆的蛋白和酶才能完成，參見下表：

真核細胞涉及DNA雙鍵斷裂修復的主要蛋白質

Ku70/Ku80形成二聚體，與斷裂的末端結合，二聚體之間相互作用將兩段DNA強行拽到一起，然後他們再招募各種蛋白質，你激活我，我催化你，齊心協力把斷裂的末端打磨好（水解成為後續酶的底物），讓膠水（DNA連接酶IV和XRCC4）可以把他們重新黏在一起。

作為一個學化學的程序猿，回答這種問題有點超綱……我覺得我儘力了。

雖然各種DNA損傷修復有關的酶的確可能在修復過程中因為突變等原因出現錯誤，但這些問題在DNA複製、轉錄時均能出現，應該不能算是損傷修復過程中所特有的突變類型。

DNA損傷時產生突變的頻率跟損傷修復類型有關，雖然一般修復過程中或多或少都能產生突變，但有些修復更容易產生突變。

之前回答過一個DNA損傷修復類型的問題，有興趣的同學可以參考一下

DNA損傷的修復類型有哪些？?

www.zhihu.com圖標

對於鹼基切除修復 (Base Excision Repair, BER)，另一位答主所提到的無鹼基位點(abasic site，AP)主要在這一修復路徑中產生，在該路徑中，一般情況下脫嘌呤嘧啶內切酶(Apurinic/apyrimidinic endonuclease, APE)可以將abasic sites切除從而形成單鏈斷裂(single strand break，SSB)，之後在聚合酶下對單鏈斷裂進行修復。在修復過程中仍有幾率產生突變，如RNA聚合酶介導的突變旁路(mutagenic bypass)，在轉錄過程中直接用未修復無鹼基位點的DNA進行轉錄，如下圖所示：

(圖片來源：https://doi.org/10.1073/pnas.0913191107)

各類型的損傷修復過程中，產生的單鏈斷裂或雙鏈斷裂一般情況下能通過聚合酶成功修復，由於聚合酶的保真性(fidelity)不高而引起的突變，本質上與DNA複製過程中引起的突變相同。

比較值得注意的是非同源末端連接 (Non-homologous end joining, NHEJ)這種修復類型，由於不需要內源模板鏈的存在，這種修復類型就是將兩個片段無腦連接起來，非常容易引起序列的丟失、移位以及染色體重排。因此，相比於其他幾種類型的修復過程，這種修復過程突變頻率較高。

另一種非常容易引起突變的是跨損傷合成(translesion synthesis, TLS)。這種修復其實就是在有損傷的情況下繼續進行複製從而合成新的正常DNA/RNA（說白了就是根本不修復，但一般還是把它歸類為DNA損傷的修復機制，因為這一過程中還是合成了沒有損傷的DNA/RNA）。之前提到的abasic sites直接進行複製或轉錄的過程實際上也就是跨損傷合成過程。

一般這一過程中所涉及的聚合酶保真性都較低，而且更重要的是，大多數TLS過程引起突變的根本原因，是因為在損傷過程中，鹼基發生了化學變化，鹼基配對過程的選擇性降低，從而產生突變。

舉一個具體的例子，鳥嘌呤在自由基作用下形成的8-氧化鳥嘌呤(8-oxodGuo)或甲醯胺嘧啶(formamidopyrimidine，Fapy·dG)損傷，原本選擇性與C配對的G，此時與A配對的能力大幅度提升，從而在該損傷的TLS過程中，很容易發生G到T的單位點突變。

(圖片來源：https://doi.org/10.1021/acs.biochem.5b00119)

DNA損傷時刻在發生，修的好，啥事沒有，修不好，就產生突變。

有突變也別慌，大部分沒影響，小部分導致細胞惡變。

細胞變壞了也還有救，機體存在免疫系統，專門識別和清除壞細胞。

至於為啥會修不好？天才也不會每次都考100分，總有個疏忽大意的時候。哪怕機器也不是百分百，再小概率的事放在海量的生物學反應條件下，也是必然。

這是由於機體修復損傷的DNA也需要一些蛋白的參與，而編碼這些蛋白的基因是有可能發生基因突變的。舉個例子，有個疾病叫範可尼貧血，是一種相對罕見的難治性貧血。

這是範可尼貧血的分子機製圖，大概的過程是這樣的：細胞內DNA修復障礙缺陷造成的，如圖，當DNA收到外在或內在因素，例如輻射影響，DNA交聯損傷劑（常用的交聯劑為絲裂黴素C及雙環氧丁烷），就會使染色體斷裂和重組，進而導致DNA斷裂。機體對於這種DNA斷裂是有自身的自動修復機制，這個修復機制就有賴於FA蛋白，FA蛋白包括幾類：一個泛素連接酶(FANCL), 一個單泛素化的蛋白(FANCD2), 一個解旋酶(FANCJ/BACH1/BRIP1)和一個乳腺癌/卵巢癌易感蛋白(FANCD1/BRCA2)共同作用誘發損傷DNA的修復。FANCE是FA核心複合體的重要成分，它是FANCD2單泛素化所必須的成分。FANCD2單泛素化是DNA交聯修復的FA途徑最重要的步驟。六個蛋白(FANCA,FANCC,FANCE,FANCF,FANCG,FANCL)組合成一個多亞基核複合物激活FANCD2的單泛素化(FANCD2-Ub), FANCD2單泛素化是DNA交聯修復途徑最重要的步驟，因為單泛素化的FANCD2作用於細胞的BRCA1相關的基因組監督複合物，這個複合物能識別和修復損傷的DNA。在這條途徑中涉及的任一蛋白髮生了基因突變就會影響DNA的修復功能，就會導致骨髓衰竭、範可尼貧血的發生。

這個例子就是說明瞭參與損傷修復的還是相應的蛋白，而蛋白的根本就是由於基因編碼的，基因就會有發生突變的可能性。

DNA就是可能突變

沒修復好或者修復劈叉了唄。就像修車一樣，車子壞了很多次，師傅總不能保證每次都修得完好如初吧。

推薦閱讀：
相關文章