世界首款阿爾茨海默病治療藥物被證有效，阿爾茨海默病有救了嗎？
當地時間 10 月 22 日，Biogen 和日本 Eisai 宣佈將向美國食品藥品監督管理局（FDA）申請針早期阿爾茨海默病治療藥物 aducanumab 的生物製品許可上市申請。稱對此前終止的兩項研究的更多的數據分析顯示，接受高劑量 aducanumab 治療的患者認知功能明顯改善。在今年 3 月宣佈終止這兩項研究後，Biogen 與衛材重啟阿爾茲海默症藥物計劃的消息震動了市場，推動兩公司股價大漲。宣佈此消息後，Biogen公司股票激增30%，公司市值也因此再增一千多億元。
如果 FDA 批准 aducanumab 上市，那麼它將成為世上首個能改善阿爾茨海默病臨牀癥狀的藥物，同時也將證明減少腦內 β 澱粉樣蛋白的積累將有利於老年癡呆癥狀的改善。
相關問題現在對於阿爾茨海默病或者癡呆鋪天蓋地的研究真的有意義嗎？
謹慎樂觀。
這裡有三個問題：
1。這款aducanumab 是真的有效嗎？
我認為存疑。兩個隊列，高、低劑量各一組，一共四組，只有一組的結果差異有統計學意義。很難說是aducanumab 真的有效，還是統計學的小把戲。
2。高劑量組都是攜帶了ApoE基因ε4基因型的，所以aducanumab 是隻針對該基因型的人可能有效，還是有無攜帶該基因型的都可以？
這一點顯然需要更多的研究。
3。假設aducanumab 有效，是否意味著「阿爾茨海默病」就有救？
仍然存疑。因為aducanumab 的試驗對象是在阿爾茨海默病的早期患者中招募的，而早期診斷對於這個疾病來說，很難。
這個阿爾茨海默病，到了中晚期，特徵還是比較明顯的，診斷也不難。比較典型的癥狀就和《都挺好》裏的蘇大強一樣，記不住最近的事情（以前的可以記得），認不得人，脾氣變得古怪暴躁，說話不利索，生活漸漸不能自理，甚至連洗澡、穿衣都困難。別說醫生不會誤診，就連普通人也常常知道：哦，這是老年癡呆了。
但是這個病，是一個動態演變的過程，從最早的β-澱粉樣蛋白(Aβ)沉積（可以理解成大腦裏有結晶）到出現癡呆癥狀之間的間隔，時間跨度長達二十多年。
這個階段被稱為「臨牀前階段」，由於沒有明顯的癥狀，基本上沒有人會注意到，也不會主動去檢查。所以漏診就是大概率事件（也不叫漏診，最早的診斷標準裏甚至沒有包括這個階段）。神經元就這樣一點點損傷，而且不可逆轉，頗有一點「滾滾長江東逝水，一去不回」的意思。
下面這張圖表現的是生物標誌物、大腦損傷、認知功能損害和臨牀癥狀出現的先後次序。
按照aducanumab 的藥理(選擇性地與澱粉樣蛋白沉積結合，並進行清除)來說，減少澱粉樣蛋白沉積的最好時機，應該是沉積還不是很嚴重、神經元損傷還沒開始的時候。
可是這個時候，臨牀癥狀還沒出現，神經元還美滋滋地好像什麼都沒有發生那樣在工作。這時期，一般人是不會想到要去醫院檢查的。即使檢查，按照診斷臨牀經驗甚至量表評估，也查不出來。
所以即使aducanumab 有效，那麼也需要解決「怎麼在澱粉樣蛋白沉積已經發生，但是神經元損傷還沒發生，也沒有臨牀癥狀」這個階段發現患者（並且說服他們進行幹預）的問題。
按照既往的阿爾茨海默病診斷標準(NINCDS-ADRDA)，診斷的前提條件損傷已經出現癡呆癥狀。而直到2018年的NIA-AA標準，才規定可以僅僅憑藉生物標誌物進行生物學診斷，而不用管臨牀癥狀有沒有。
按照2018年的NIA-AA診斷標準，如果知道自己有阿爾茨海默病高風險（比如攜帶ApoE基因的ε4基因型），那麼有可能在每年進行相關篩查的情況下知道自己是否已經出現了澱粉樣蛋白的沉積，並且進行幹預。
不過，這條路還有很長一段距離要走啊。
涉及個人專業，會盡全力為大家回答這個問題。
我們先要了解阿爾茨海默病的病理，是神經元外的澱粉樣蛋白沉積，神經元內的神經纖維纏結，以及隨後產生的神經退行性改變，直觀的就是磁共振上看到的大腦萎縮。基於家族型癡呆和APOE基因的大量研究，使得當前學界將澱粉樣蛋白級聯假說奉為圭臬。具體的，該假說認為，澱粉樣蛋白的出現是阿爾茨海默病的前提條件，這一階段並不會造成個體認知下降。隨後，在澱粉樣蛋白沉積的基礎上，異常摺疊的Tau蛋白從內嗅皮層開始，由近及遠逐步向內側顳葉擴張。隨後，造成了大腦神經元的不可逆死亡。
首先，這個藥物主要是針對澱粉樣蛋白沉積的，但澱粉樣蛋白沉積發生在認知功能出現改變前的10~15年，因而這個藥物肯定對已經進入阿爾茨海默病階段，甚至是阿爾茨海默病前驅期（輕度認知障礙）的患者無效。其可能應用的場景如下，基因檢測APOE E4陽性攜帶者（d單個危險基因攜帶發病風險增加4倍，兩個危險基因攜帶風險增加12-16倍），或是有家族史者（尤其母系），在中老年時期通過澱粉樣蛋白PET成像判斷有陽性癥狀，此時個體沒有任何認知功能改變，服用這個藥物或許能延緩或是降低阿爾茨海默病發病的可能。
退一步說，現在澱粉樣蛋白沉積是否是阿爾茨海默病的致病因素都還未確定，仍有研究認為澱粉樣蛋白沉積可能是阻礙Tau蛋白傳播的保護因素。
因此，距離人類戰勝阿爾茨海默病仍然很遙遠。但當前歐洲大樣本縱向研究發現，通過降低血管風險因素能有效降低癡呆發生率，因為癡獃人羣中，僅有約25%左右的純阿爾茨海默病病理型，高達50%的癡呆患者為血管型或是混合型（Mixed AD）癡呆。因而，減肥、戒煙、鍛煉、地中海飲食、及時矯正聽力、認知訓練、調整睡眠、增加社交都是能有效預防、延緩癡呆進展的途徑。
總結一下，當前沒有針對阿爾茨海默病的特效藥，學界和臨牀的統一思路都是早期診斷、早期預防，目前所有的努力是為了延緩癡呆患者發病進程，以及預防新的癡呆患者產生。由於神經元大量死亡，且其不可再生，當前所有的努力已經很難幫助到阿爾茨海默病中晚期的患者。
該回答基於近年文獻總結，為當前學界的最近進展，希望這個回答對大家有幫助。
參考文獻：
Azarpazhooh, Mahmoud Reza, et al. "Concomitant vascular and neurodegenerative pathologies double the risk of dementia."Alzheimers Dementia14.2 (2018): 148-156.
Jack Jr, Clifford R., et al. "NIA-AA Research Framework: Toward a biological definition of Alzheimers disease."Alzheimers Dementia14.4 (2018): 535-562.
Sweeney, Melanie D., et al. "Vascular dysfunction—The disregarded partner of Alzheimers disease."Alzheimers Dementia15.1 (2019): 158-167.
當地時間10月22日，渤健和衛材（Eisai）公司聯合宣佈，在與FDA和外部專家討論之後，將計劃在明年遞交治療阿爾茨海默病（AD）的在研新葯aducanumab的生物製劑申請。如果aducanumab最終獲批，不但有望造福上千萬阿爾茨海默病患者，還可能為曾經被「宣判死刑」的「澱粉樣蛋白假說」帶來新生。
阿爾茨海默病新葯起死回生！它為啥能迎來「驚天逆轉」？
「令人震驚」（shocking），「驚人的逆轉」（stunning reversal）…這些是美國媒體對渤健（Biogen）公司爆出重磅新聞的描述！今日，渤健和衛材（Eisai）公司聯合宣佈，在與FDA和外部專家討論之後，將計劃在明年遞交治療阿爾茨海默病（AD）的在研新葯aducanumab的生物製劑申請（BLA）。
在今年3月，兩家公司曾經宣佈，根據獨立數據監督委員會的建議，終止對aducanumab的3期臨牀試驗。如果aducanumab最終獲批，不但有望造福上千萬阿爾茨海默病患者，還可能為曾經被「宣判死刑」的「澱粉樣蛋白假說」帶來新生。
這條新聞一出，立即引起了業界的廣泛熱議。然而，對於這一意想不到的反轉，大家心中也有很多疑惑？到底發生了什麼讓渤健公司的aducanumab從「無效」變成了「有效」？這意味著治療AD的藥物有望問世了麼？「澱粉樣蛋白假說」起死回生了麼？今天葯明康德內容團隊將與讀者分享對這一新聞的深度解讀。
Aducanumab從「無效」變為「有效」的時間線
渤健公司的aducanumab是一種與β澱粉樣蛋白（β-amyloid）結合的人類單克隆抗體。它能夠有選擇性地與AD患者大腦中的澱粉樣蛋白沉積結合，然後通過激活免疫系統，將沉積蛋白清理出大腦。
在2015年8月和9月，渤健啟動了兩項3期臨牀試驗，分別名為ENGAGE和EMERGE。這些臨牀試驗招募的是因為AD出現輕微認知障礙的早期患者，通過PET掃描證實，這些患者的大腦中β澱粉樣蛋白水平升高。他們分別接受了三種不同劑量aducanumab的治療（3 mg/kg, 6 mg/kg, 10 mg/kg）。
在試驗過程中的一個重要變化是在2017年3月，研究人員對試驗流程進行了修改，對於攜帶APOE4等位基因的AD患者，他們接受的aducanumab劑量可以提高到10 mg/kg，這是aducanumab的最高劑量。
在2019年3月，獨立數據監督委員會完成對試驗中期數據的無效性分析（futility analysis）。這是一種對中期臨牀試驗數據的提前分析，用於判斷在研療法有沒有可能達到預期的效果，它的作用在於防止公司投入大量資源和時間去進行最終無效的臨牀試驗。無效性分析的結果表明，aducanumab達到預期效果的可能性很小。因此，渤健和衛材宣佈終止臨牀試驗。
然而，在宣佈終止臨牀試驗後，渤健對包含更多患者的數據集進行了分析，發現在名為EMERGE的臨牀試驗中，劑量為10 mg/kg的aducanumab能夠顯著改善患者認知能力。同時在名為ENGAGE的臨牀試驗中，持續接受劑量為10 mg/kg的aducanumab的部分患者的認知能力也得到了提高。這一發現讓渤健和衛材決定重新啟動對aducanumab的申請程序。在今年6月和10月與FDA完成會晤之後，渤健計劃將在明年遞交BLA。
無效性分析和渤健最新的數據分析有何不同？
那麼為什麼獨立數據監督委員會的無效性分析和渤健的數據分析會對aducanumab是否有效產生這麼大的區別？這源於兩次分析針對的患者羣有很大的不同。
渤健公佈的試驗數據表明，在名為EMERGE的臨牀試驗中，接受高劑量aducanumab治療的AD患者的認知能力評分（CDR-SB）與對照組相比降低了23%，獲得了統計顯著改善。然而，接受低劑量aducanumab治療的AD患者的CDR-SB評分雖然有所改善，但是沒有達到統計顯著水平。
而在名為ENGAGE的臨牀試驗中，aducanumab的治療效果與EMERGE相比大相徑庭。無論是高劑量還是低劑量，aducanumab都沒有對患者的認知能力評分作出統計顯著改善，而且從數值上看，接受高劑量aducanumab治療的患者認知能力評分反而更差一些。雖然這兩項試驗設計上完全相同，患者的特徵也非常類似，但是aducanumab的效果截然不同。
獨立數據監督委員會的無效性分析針對的患者人羣包括EMERGE和ENGAGE兩項臨牀試驗中接受低劑量和高劑量aducanumab治療的所有患者。因為在接受治療的所有患者中，只有在EMERGE試驗中接受高劑量aducanumab的患者表現出顯著的認知能力改善，在包括所有患者的無效性分析中，這部分患者的表現就被顯著沖淡了，導致無效性分析給出了「無效」結果。
而渤健最新的數據分析將患者根據參與的臨牀試驗和接受的aducanumab劑量分為不同的亞羣，從而發現在EMERGE試驗中接受高劑量aducanumab的患者亞羣中，aducanumab能夠顯著改善認知能力評分。
阿爾茨海默病患者的新希望？
渤健的最新數據分析表明，高劑量的aducanumab能夠為3期臨牀試驗中的特定患者亞羣帶來認知能力的統計顯著改善。對於這些患者來說，認知能力的改善不但表現在CDR-SB評分上的改變。使用其它評估認知能力的評分系統（MMSE，ADAS-Cog13，ADCS-ADL-MCI）對這些患者的評估也展現了患者認知能力的改善。
而且，PET掃描顯示，高劑量的aducanumab能夠更為顯著地降低這些患者大腦中的β澱粉樣蛋白水平。
下一步，渤健計劃在2020年初遞交BLA，其中將包括來自1/1b期研究的數據以及來自3期臨牀試驗的完整數據。屆時，FDA將對BLA進行評估。自2003年以來，AD領域尚未出現任何獲批新葯。FDA將需要權衡AD患者急迫的未竟需求，以及對這一療法安全性和有效性的評估。FDA會對這一申請作出什麼回復，讓我們拭目以待！
「澱粉樣蛋白假說「起死回生了嗎？
渤健aducanumab的最新反轉無疑為與「澱粉樣蛋白假說「的火熱討論又加了新柴。「澱粉樣蛋白假說」可以說是AD研發領域非常具有爭議性的假說。它認為AD疾病的產生是由於大腦中澱粉樣蛋白的積累而引起的。這一假說目前仍然是獲得最多科學證據支持的AD發病理論。然而，多款靶向澱粉樣蛋白的在研療法在3期臨牀試驗中紛紛折戟沉沙，讓人對澱粉樣蛋白假說的可信度產生了懷疑。對臨牀試驗的最新統計也表明，治療AD的療法正在向不基於澱粉樣蛋白和Tau蛋白的治療模式轉移。
Aducanumab的成功或許會讓人們產生這樣的疑問：為什麼aducanumab能夠在3期臨牀試驗中改善認知能力，而其它靶向澱粉樣蛋白的抗體或者BACE抑製劑卻沒有效果？Aducanumab的成功是否意味著「澱粉樣蛋白假說「即將復興？
值得注意的是，雖然多種在研療法靶向澱粉樣蛋白，但是它們的作用方式卻不盡相同。例如，BACE抑製劑的主要作用是抑制澱粉樣蛋白前體被BACE切割生成澱粉樣蛋白。對於已經生成的澱粉樣蛋白沉積並沒有直接的作用。而且，經常被忽略的一點是，雖然BACE的名字是β-位澱粉樣前體蛋白裂解酶（Beta-Site APP Cleaving Enzyme），但是它能夠切割的蛋白並不只是澱粉樣蛋白前體。BACE抑製劑同樣會影響BACE對其它重要蛋白的切割，因此具有和澱粉樣蛋白抗體不一樣的安全性特徵。
即使是靶向澱粉樣蛋白的抗體，它們靶向的澱粉樣蛋白形態也不相同。有的抗體靶向可溶性澱粉樣蛋白單體，有的抗體靶向澱粉樣蛋白的聚集形態。這裡，特別需要指出的是aducanumab的發現方式。它是最初由Neurimmune公司依據反向轉化醫學技術平臺發現的抗體。研究人員對比了來自無認知障礙的健康老年人和認知衰退異常緩慢的老年人的B細胞庫，發現了這款單克隆抗體。可以說，它是經過了「天然試驗」驗證而發現的澱粉樣蛋白抗體。它與其它針對澱粉樣蛋白抗原，將小鼠抗體人源化生成的單克隆抗體的藥物發現過程又有所不同。因為不同在研療法之間存在的細微差異，aducanumab的成功不見得能夠預示其它基於澱粉樣蛋白療法的成功。
最近在頂級科學期刊《細胞》上發表的一篇綜述表示，雖然現有證據支持澱粉樣蛋白在AD病理髮生中起到重要的作用，但是澱粉樣蛋白引發AD發病的機理可能沒有預先想像的那麼直接，這仍然是研究人員們需要澄清的問題。證明澱粉樣蛋白和AD患者認知能力下降之間的因果性仍然將是「澱粉樣蛋白假說「能否復興的關鍵。
參考資料：
[1] BIOGEN PLANS REGULATORY FILING FOR ADUCANUMAB IN ALZHEIMER』S DISEASE BASED ON NEW ANALYSIS OF LARGER DATASET FROM PHASE 3 STUDIES. Retrieved October 22, 2019, from http://investors.biogen.com/news-releases/news-release-details/biogen-plans-regulatory-filing-aducanumab-alzheimers-disease
[2] Biogen Aducanumab Update. Retrieved October 22, 2019, from http://investors.biogen.com/static-files/5a31a1e3-4fbb-4165-921a-f0ccb1d64b65
[3] Long and Holtzman. Alzheimer Disease: An Update on Pathobiology and Treatment Strategies. Cell, https://doi.org/10.1016/j.cell.2019.09.001
[4] Reitz et al., (2012). Alzheimers Disease and the Amyloid Cascade Hypothesis: A Critical Review. International Journal of Alzheimer』s Disease. Doi: 10.1155/2012/369808
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把另一個問題裏的回答放過來，正好應景。
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我是研究帕金森病的，帕金森病是繼阿爾茨海默病之後第二高發的神經退行性疾病。最近在寫文章，看了很多文獻。摘要裏的經常出現一句話：雖然臨牀中有很多帕金森病的治療藥物，但這些藥物都無法遏制帕金森病的發病進程。也就是說，現階段很多藥物，都是暫時性針對癥狀，用藥時間長了之後，藥效降低，副反應明顯，需要更換其他藥物。
帕金森病患病後，疾病是一直進展的，而現在能做的，就是根據你疾病的進展程度，用不同的藥物控制。
說回Biogen的藥物，aducanumab。
- 解釋一下aducanumab的機制：
這個藥物是阿爾茨海默病（AD，後面都會用AD替代）公認的發病元兇-β-澱粉樣蛋白的單克隆抗體。解釋一下，AD患者出現的指徵就是β-澱粉樣蛋白沉積，而這個藥物，能夠清楚β-澱粉樣蛋白的沉積。
從理論上講，是能夠實現對AD發病進程的遏制，當然理論上可行，實際上怎麼樣也不能確定。毛主席教導我們，實踐是檢驗真理的唯一標準。
對了，上面說的β-澱粉樣蛋白的沉積這是業內公認的，阿爾茨海默病發病原因的，假說。
- 再說一下aducanumab在上市前臨牀試驗的結果：（挺有意思，前期實驗發現藥物無效，提高劑量，發現又有效了，挺有意思的）
現在新聞媒體都用了「翻轉」二字，我看了一下相關的報道，Biogen是把這個藥物劑量提高了，又檢測了一下藥效，發現有統計學差異，而之前低劑量的沒有顯著性差異。
去Biogen官網看了一下他們的報道，
Biogen Plans Regulatory Filing for Aducanumab in Alzheimer』s Disease Based on New Analysis of Larger Dataset from Phase 3 Studies | Biogen?investors.biogen.com聲稱：接受藥物治療的患者，在認知能力，記憶力，方向感和語言能力，等方面有很大的提升。此外，日常生活比如打掃衛生，購物和洗衣服等日常生活質量有所提升。
希望沒有誇大。因為神經退行性疾病很大的一個問題，是患者生活質量繼續下降！AD來講，就是記不住家人，出門就迷路，甚至忘了喫沒喫飯。
這麼看來，這個藥物是有能力緩解阿爾茨海默病進程，至於緩解的程度，也因人而異，但至少帶來了希望不是。
- 不良反應：
不良反應好像還可以接受，主要是影像學上觀察到的水腫和頭痛，但好像水腫的話大部分患者沒有出現明顯癥狀，而且往往4-16周可以消除。不良反應是所有藥物都有的，這個還可以接受。
當然，這個葯還沒有上市，但是看這個趨勢，後期上市問題應該不大（這兩個葯企也不是喫素的；參考一下諾貝爾獎，有時候social挺有用的）。臨牀治療效果，真是有點因人而異了，不知道最後效果怎麼樣，但是葯企本身來講，投入了這麼資金，差點打了水漂，現在呢，又有較好的治療效果，肯定是硬推著上市的，我們期待一下這個藥物的價格有多美麗吧。
對了，上面說的統計學有差異，解釋一下，就是樣本量夠大的情況下，比如說兩組各1000個樣本，我有900個樣本比對照組高，而且控制好組內差異，就可以出統計學差異，宣傳有效。
誇張一點，當然，藥物研發肯定是更準確一點，人家還做什麼無效性分析什麼的。
最後，我希望aducanumab能夠緩解阿爾茨海默病發病，因為患者很痛苦，家屬很痛苦。但要是沒效果也正常，藥物嘛，都是因人而異的，只要大部分患者有效果就行（詞我都替公司想好了），而我希望效果能夠強一點，這款藥物在疾病過程中（患者發現病變後10年，20年一直到逝世），能夠一直有效。
最最後，感覺現在的證據都很積極，不知道為什麼，我有點消極呢。
謝 @Lilyann 邀
我今天下午打著球沒看消息，打完球洗澡的時候各大藥學論壇網站app啥的都推送了這個消息。
Biogen的Aducanumab（下面簡稱Adu）又「活」過來了。
說實話這波天秀的絕地反殺實在是震到我了。
我對這個消息極其困惑，然後查了查新聞結果是Biogen遞交的是上市申請，上一次失敗的臨牀結果這麼快就推翻了嗎。並且提了一嘴說用Adu的臨牀認知衰退的情況有顯著減少（剛看到新聞，明天找找有沒有數據看一看）。
另一方面，作為阿症這一疑難雜症的首款葯，Adu能否成功上市直接決定了世界上各大生物葯企對攻克阿症的方向是否要做出調整。到底是需要另闢蹊徑，還是先就在Aβ上一條路走下去，找其他的類似葯。
所以對比喫瓜的我們，葯企那夥纔是更關注這一消息的人。
不過話又說回來了，我還是和大多數人一樣，對這款葯持謹慎態度甚至我對此並不樂觀。大多數持謹慎態度的人我感覺還是那個老問題，Adu的藥理研究是否真的合理且有效。根本上換句話說就是清楚了Aβ蛋白能否代表著認知障礙癥狀的臨牀減少，有沒有足夠的數據和完整嚴謹的證據關係來證明。
另一方面，我對已公佈的數據有些隱隱地懷疑。相對於上一次臨牀試驗，這一次加大了實驗數據量，擴大到了3285例患者。我實在是難以正確相信只是通過擴大樣本量就可以絕地反殺。
還有一點讓我細思極恐的地方，來源於好幾個月之前的一個消息。
https://mp.weixin.qq.com/s/BHO2AG4m8FmhcYmUetYKYg然而今天這消息一公佈，Biogen的股票是這樣嬸兒的
這是接近40%的漲幅啊！！！這就讓我更難以相信這個葯到底效果咋樣了。我真的很不想看到Adu是Biogen來盤活自家股票的傀儡，真的很不想。
等再找找數據仔細看看吧，當然一切都得看FDA最後的決定，這纔是一錘定音的東西，先喫喫瓜。
不過說實在的還是希望Adu確實有效，Aβ蛋白假說確實有效。
不要讓人無智而來，再失智而去了。
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