我們通常根據癥狀、體徵來做疾病分類。然而，隨著對風濕性疾病的深入理解，我們發現單純依據臨牀癥狀不足以對疾病做出合理的診斷分類。疾病的病理、免疫學機制等等讓疾病分類走向紛繁複雜。而臨牀癥狀的重疊狀態則更讓我們陷入迷惘中……

1948 年 Mayo 診所的 Hargraves、Richmond 及 Morton 發現了狼瘡細胞。1957 的 Holman 和 Kunkel 第一次用間接熒光免疫的新技術檢測到針對細胞核的自身抗體，即抗核抗體。由此揭開了自身免疫性結締組織病（autoimmune connective tissue diseases ，AICTDs) 的神祕面罩。

（圖 1，間接免疫熒光檢測抗核抗體；來自參考 2）

在今天，我們知道 AICTDs 是一大類癥狀、體徵差異很大的疾病組合。習慣上大體可以分為：

  • 系統性紅斑狼瘡（Systemic lupus erythematosus ，SLE)
  • 硬皮病（Scleroderma ，Scl)
  • 多發性肌炎（Polymyositis ，PM)
  • 皮肌炎（Dermatomyositis ，DM)
  • 類風濕關節炎（Rheumatoid arthritis ，RA)
  • 乾燥綜合徵（Sj?gren』s syndrome，SS）

然而，這些疾病的早期大多存在共同的臨牀表現。比如雷諾現象（Raynaud』s phenomenon）、關節痛、肌肉痛、食管功能失調和抗核抗體陽性。隨著時間推移，相當部分病人會逐漸演化、發育成為典型的 SLE、Scl、DM……

但是，相當部分病人始終停留在原地。他們被歸入未分化結締組織病（undifferentiated connective tissue disease ， UCTD)。新近也有提出新名詞：未分化系統性風濕病（undifferentiated systemic rheumatic disease，USRD）。

而另一部分人可能同時表現出多個典型 AICTDs 的臨牀癥狀，即所謂的重疊徵（Overlap Syndromes）。

AICTDs 如此複雜、多樣的表現困擾著醫學界。現已有學者提議，建立基於血清學與基因的分類體系，從而從更深角度去理解疾病、預測預後。但目前該體系還在探索中。

（圖 2，AICTDs 的基礎是自身抗體陽性；來自參考 3）

一，流行病學

基於目前公認的疾病診斷分類標準的調研顯示，RA 和 SS 的發病率最高，SLE 相對偏低，而 Scl、DM、PM 最少見。

但是，基於「經典診斷分類標準」的調研數據會忽視「未分化」和「重疊」。比如，越來越多證據顯示，單純的 PM 和 Scl 是比較少見的，兩者共存狀態似乎更常見。而 USRD 則被直接無視。其具體流行數據不得而知。

目前重疊徵的流行病學數據集中在混合性結締組織病（mixed connective tissue disease ，MCTD)。來自日本的數據顯示患病率為 10 萬之 2.7 人。但不清楚年發病率。挪威的患病率是 10 萬之 3.8，年發病率是 100 萬之 2.1。

由於缺乏足夠的流行病學數據，醫生很難預估患者就診時的「檢驗前概率」。缺乏可信的檢驗前概率，哪怕最可靠的檢驗也容易誤診或漏診。好在，國際上對 AICTDs 的經典疾病分類有足夠可信的流行病學數據。而筆者一直感嘆的是，中國大陸卻只有類風濕關節炎的數據，其他……

（中國風濕病學的基礎數據嚴重缺乏）

二，免疫學基礎

1957 的 Holman 和 Kunkel 運用間接免疫熒光法測抗核抗體。多年來的研究證實，抗核抗體針對的是亞細胞單位成分。即，抗核抗體其實是針對不同抗原的「不同抗體的組合」。其中的抗原成分主要是來自剪接體、核小體和蛋白酶體。

然而，抗體針對抗原產生反應後會被抗原提呈細胞攝取。而跟抗原成分一起組成顆粒的其他蛋白都會被當做抗原加工，並連接在 HLA-II 類分子的親和位點。並以抗原肽形式表達。由於 HLA 分子的多態性，從而產生針對其他抗原的抗體。這一過程就是表位擴展（epitope spreading）。

比如，對 U-RNP 複合物的某一個成分的免疫反應可以誘導產生針對其他組成成分的多種自身抗體。通過這個方式，免疫應答能隨著時間推移而發生改變。而這一變化常與臨牀表現的變化相關。

（隨時光推移的免疫學變化引發了臨牀癥狀改變）

三，未分化狀態

目前的研究發現，相當部分 AICTDs 的疾病之初僅僅表現為：

  • 早期雷諾現象 (Raynaud phenomenon, RP)
  • 早期炎性多關節炎，但不滿足類風濕關節炎 (RA) 的分類標準。
  • 非特異性皮疹，與明確的風濕性疾病皮膚表現類似，通常伴有界面性皮炎 (即表皮-真皮交界處發生的炎症)
  • 非特異性間質性肺炎

儘管他們有多種非特異性臨牀或血清學異常，但不符合特定風濕性疾病的分類標準。即不能歸入：類風濕關節炎、系統性紅斑狼瘡、皮肌炎、硬皮病……任何一個。

在前面免疫學基礎討論裏提到：表位擴展的存在，會讓疾病隨時間推移而促使臨牀表現變化。即這類未分化狀態的 AICTDs 病人會進展、發育為經典的 AICTDs 中一種。但這並不是必然如此。

一項針對 665 例未分化狀態病人的研究發現：跟蹤 5 年也只有 34% 的人發育成熟為特定的 AICTDs。

（待定狀態很普遍，甚至很持久）

目前認為如下特徵可能有預告性：

  1. 雷諾現象 (RP)；如能排除冷球蛋白血癥。行甲襞毛細血管鏡 (nailfold capillaroscopy, NC) 檢查，根據不同表現可以預測病人進展為 Scl 或者 MCTD。抗著絲點抗體可以提示走向 Scl 譜系裡的 CREST 綜合徵。（參考《你對「硬皮病」瞭解多少？》）
  2. 多關節炎；有類風濕因子、抗環瓜氨酸蛋白/肽 (cyclic citrullinated protein/peptide, CCP) 抗體陽性，則預告進入 RA。
  3. 唾液腺超聲、抗 SSA/SSB 抗體則可預告進展乾燥綜合徵。
（圖 3，NC 檢查可以預告 RP 患者的演變結局；來自參考 1）

實際上，不少人不只是一個疾病，而是同時有多個疾病的臨牀徵象，是為重疊。而重疊徵裏又有一個特殊類型：混合性結締組織病（MCTD)。

（未完待續）

編輯 | 項飛騰

題圖及配圖來源 | 站酷海洛

參考資料：

1. Kelley and Firesteins Textbook of Rheumatology（第 10 版）

2. Rheumatology（第 7 版）

3. Autoantibodies（第 3 版）

4. Uptodate 文獻資料庫；


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