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近幾年最火的口服降糖新葯當屬鈉葡萄糖協同轉運蛋白-2抑製劑（SGLT-2i）了，它們通過促進尿糖排泄的獨特機制，在不增加低血糖風險的情況下，中等強度地降低血糖，而且有減輕體重、降低血壓、降尿酸等降糖外獲益。三種上市SGLT-2i恩格列凈、卡格列凈、達格列凈的心血管方面的獲益也逐個被大型CVOT研究證實，而且顯示了腎臟保護及減少心衰住院率方面的獲益。除降糖效果外，SGLT-2i的心血管結局獲益、心衰保護、腎臟獲益、減輕體重、降低血壓、降尿酸等等效應，二甲雙胍都無法企及。那麼SGLT-2i是否應該將神葯二甲雙胍拉下馬，取而代之成為一線治療藥物呢？從目前的ADA等權威指南看，答案仍是否定的，儘管SGLT-2i的地位已升至合併CVD患者的二線治療的首選之一（與GLP-1RA一起）。為什麼呢？糖主認為，除了價格昂貴的因素外，更重要的原因是SGLT-2i的長期安全性無法與二甲雙胍一樣讓人放心，時不時收到FDA的安全警示。但眾所周知，FDA在安全性方面的監控極其嚴苛，遵從「疑罪從有」的原則，很多「警告」是莫須有的。因此，基於目前的研究或觀察數據，客觀分析並釐清SGLT-2i的各個安全性問題，就顯得尤其重要。

近期Postgraduate Medicine上發表的希臘學者的一篇綜述，就是基於截止到2017年9月發表的臨牀研究及動物實驗的不良事件報告進行的綜合分析。本文就對其中主要內容進行簡要介紹，尤其是最受關注的酮症酸中毒、泌尿生殖系統感染及截肢風險，以更客觀全面地瞭解SGLT-2i的安全性問題。

?NO.1 糖尿病酮症酸中毒（DKA）?

對FDA不良事件報告系統（FAERS）數據進行分析發現，在使用SGLT-2i報告的不良事件中，DKA佔9%~13%，較其他降糖葯高出7.9倍。但觀察性和RCT研究卻不支持該結論。如兩項分別納入10項RCTs和81項臨牀研究的薈萃分析顯示，SGLT-2i組（無論是類別或單種藥物）與安慰劑組相比，DKA風險並無顯著性差異（OR 1.14, 95% CI 0.45–2.88, p=0.78)。

如何解釋這種差異呢？作者認為，這可能是因為RCT研究中選擇的患者DKA風險較低，另一方面也提示如果處方SGLT-2i得當，DKA的風險似乎很小。值得注意的是，SGLT-2i相關DKA通常不伴嚴重高血糖，血糖水平多<11.1mmol/L，即為正常血糖性DKA。目前認為這與胰島素和胰高血糖素水平之間的不平衡相關。因此，當應用SGLT-2i的患者出現非特異性癥狀如噁心、嘔吐等並伴有DKA易感因素如胰島素劑量減少、手術等時，應立即停用SCLT-2i。值得一提的是，研究顯示，SGLT-2i誘導的無癥狀性酮體增加並不是壞事！而是與其心臟和腎臟保護作用有關，被認為是心衰風險改善的機制之一。因此，大型隨機對照研究不支持SGLT-2i增加正常血糖性DKA風險的結論，但在真實世界資料中提示了這種風險，因此合理選擇病人併合理使用藥物非常重要。

?NO.2 泌尿生殖系統感染?

SGLT-2i通過阻斷腎近端小管的葡萄糖重吸收來增加尿糖輸出，泌尿系統中會有較高葡萄糖濃度，人們自然會擔心因此而增加泌尿系統感染的風險。但後續的大型RCT研究均未觀察到SGLT-2i導致的尿路感染風險顯著增加：CANVAS研究中兩組的發生率分別為40次和37例每1000患者年，而EMPA-REG研究中兩組分別為18%和18.1%。在其他研究中，除個別薈萃研究外，也都是陰性結果。但研究一致顯示，SGLT-2i的生殖系統感染風險增加是明確的！在CANVAS研究中，使用和未使用卡格列凈治療的生殖器感染髮生率，男性為34.9例 vs 10.8例/1000患者年，女性真菌感染率為68.8例 vs 17.5例/1000患者年（均p<0.001）。EMPA-REG研究顯示了相似的結果，恩格列凈組與安慰劑組的生殖系統感染髮生率分別為6.4%和1.8%（p<0.05）。在系統綜述和薈萃分析也得到與上述一致的結果。因此，SGLT-2i不增加尿路感染風險，但可增加輕中度生殖系統真菌感染的風險4~5倍，這可通過標準藥物治療控制，無需停葯。?NO.3 骨折和截肢風險?

FDA曾先後發出卡格列凈可能導致骨折及下肢截肢風險增加的警告。CANVAS研究顯示卡格列凈組患者的骨折發生率顯著高於安慰劑組（15.4例 vs 11.9例/1000患者年，HR 1.26, 95% CI 1.04–1.52），截肢風險也明顯增加（6.3例 vs 3.4例/1000患者年，p<0.001），主要發生在腳趾、腳和腿部。FDA的FAERS資料庫也觀察到卡格列凈的截肢風險增加（PRR 5.33，p<0.0001)。機制尚不清楚，可能與磷酸鹽水平輕度增加影響骨代謝有關。常發生於開始用藥的數周內，與老年、心血管風險、低eGFR及利尿劑的使用相關。因此，研究發現了卡格列凈的骨折和截肢風險增加，且截肢多發生於腳趾。達格列凈和恩格列凈的研究基本未發現這種風險。

?NO.4 癌症風險?

絕大多數系統綜述和薈萃分析顯示，SGLT-2i不會增加整體癌症的發生風險。具體到具體癌症方面，SGLT-2i的膀胱癌和乳腺癌風險受到特別關注。最早得到FDA關注的是在一項分析中，6045例達格列凈組患者出現10例（0.17%）膀胱癌，而3512例對照組中僅有1例。另一項研究發現了達格列凈組乳腺癌病例數的增加(0.40 vs 0.19/100患者年)。但21項研究的匯總分析及多項超高濃度藥物（>100倍達格列凈治療濃度）動物實驗均未發現這種風險增加。在恩格列凈的EMPA-REG研究中也發現了膀胱癌發生率的增加，但病例數也僅有9例而無法得出結論。卡格列凈的研究未發現這種風險，反而有研究顯示與胃腸癌風險降低相關（OR 0.15，95％CI 0.04-0.6）。?NO.5 電解質紊亂?

? 鎂離子濃度：一項薈萃分析顯示，在無慢性腎病的患者中，SGLT-2i可以使鎂離子濃度升高0.1~0.2 mEq/l，這對心血管系統有益。但對於鎂水平較高或慢性腎功能不全的患者，要注意鎂水平的小幅升高。? 磷酸鹽濃度：SGLT-2i可以使磷酸鹽水平的輕度升高，可能在骨穩態中發揮作用，也可能與卡格列凈的骨折風險增加相關。? 鉀離子濃度：卡格列凈可輕度增加血鉀濃度，在有高鉀血癥易感因素的患者中應予以注意，其他SGLT-2i未發現該現象。

?NO.6 脂質代謝?

SGLT-2i可使LDL-C水平小幅升高4~8%，HDL-C水平小幅升高0.056-0.11mmol/L，甘油三酯水平小幅降低。這可能與SGLT-2i引起的血液濃縮或LDL受體活性降低有關。SGLT-2i誘導的血清LDL-C水平的輕度升高是否會掩蓋積極的心血管保護作用呢？EMPA-REG和CANVAS研究並不支持這種推斷。?NO.7 急性腎損傷?

EMPA-REG和CANVAS試驗均顯示，SGLT-2i不會增加急性腎損傷風險，腎小球超濾過狀態和囊內壓的降低反而有長期腎臟保護作用。因此，如果SGLT-2i與RAS抑製劑聯用，可有協同的腎臟保護作用，但也可能使eGFR短期下降，尤其是在潛在細胞外體積減少（如合用利尿劑）或合用影響腎血流動力學的藥物（如非甾體類消炎藥）時，要謹慎。?NO.8 低血糖風險?

基於SGLT-2i的作用機制，它與低血糖風險增加無關。但當與磺脲類藥物聯用時低血糖風險增加，可能需要將磺脲類藥物減量。?NO.9 肝功能指標?

一項薈萃分析顯示，與其他降糖葯相比，SGLT-2i可降低谷丙轉氨酶（ALT）水平。這種肝功能指標的改善可能與SGLT-2i導致的體重降低及非酒精性脂肪肝的改善有關。?NO.10 皮膚反應?

偶發皮膚反應，如全身皮疹、藥物疹、蕁麻疹、紅斑、濕疹等，多出現在給葯2周內。?NO.11 血液濃縮和卒中?

理論上SGLT-2i誘導的血細胞壓積增加（粘度增加）可能與卒中風險增加有關。一項納入57項研究的薈萃分析顯示了SGLT-2i非致死性卒中風險的顯著增加(RR 1.30, 95%CI 1.00–1.68, p = 0.049)。EMPA-REG研究中，恩格列凈組顯示了卒中風險增加的趨勢（HR 1.18, 95% CI 0.89–1.56, p = 0.26)，但未達統計學差異。達格列凈的相關研究和卡格列凈的CANVAS研究未發現該風險的升高。因此，在SGLT-2i的卒中風險方面，尚無法得出結論。結 論

從上述全面的安全性分析，我們可以總結出關於SGLT-2i的以下結論：1. 明確的風險：生殖系統感染風險；2. 明確但影響不大的風險：血脂譜輕度改變；偶發皮膚反應；血鉀、血鎂、磷酸鹽水平輕度升高；肝功能指標降低。3. 很可能有的風險：骨折和截肢風險（卡格列凈）；正常血糖性酮症酸中毒。4. 尚無法判斷的風險：卒中風險；膀胱癌風險（達格列凈和恩格列凈）。5. 可排除的風險：尿路感染；整體癌症風險；急性腎損傷；低血糖。因此，儘管SGLT-2i在治療T2DM時的安全性問題正在逐漸確認或排除中，但綜合來看其安全性是可控的。如果考慮到它們的降糖療效及心腎等獲益，顯然獲益遠大於風險。至於治療地位能否更進一步，取代二甲雙胍作為一線治療藥物選擇，糖主認為要滿足下面3個條件：① 在不合併心血管疾病患者中證實其心血管保護作用；

② 更長期安全性問題的觀察；

③ 價格大降。I 參考文獻Sebastian FN. et al. Postgraduate Medicine, 130,1:72-82.○ 往期熱文回顧 ○

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