Cox回歸是生存分析中的常用方法，其假定Hazard Ratio（HR）不隨時間變化，即滿足比例風險假定（Proportional Hazards Assumption, PH假定）。在進行Cox回歸前需要對該假定進行檢驗，本文介紹三種方法。

1、-ln(-ln(survival)) 圖法

判斷標準：如果待評價的變數分成的亞組曲線平行，說明滿足PH假定。

2、預測生存概率圖法

判斷標準：利用擬合的Cox回歸方程生成概率曲線，該曲線假定PH成立，然後與實際得到KM曲線做比較，如果兩條曲線基本重合說明PH假定成立。

3、統計檢驗法

判斷標準：該法將給出統計學檢驗的P值，通過P值判斷。

下面通過裏一個例子展示如何利用Stata軟體進行操作。示例數據來自於一個真實的白血病研究（Garrett 1997），包含42例患者，其變數意義如下：

表1. 示例變數及賦值

我們假定變數Treatment1是滿足PH假定的。首先需要在Stata中定義數據結構為生存數據結果，然後再進行後續的分析。方法如下：

1. 依次點擊：Statistics—Survival analysis—Setup and utilities—Declare data to be survival-time data（圖1），會出現相應窗口（圖2）。

圖1

2. 將代表時間的變數week選入Time variable框內，代表結局事件的變數relapse選入Failure variable框內，「1」代表發生事件，填入Failure values框內。

圖2

3. 點擊OK。

定義好數據後，接下來介紹如何用三種方法進行檢驗。

1、-ln(-ln(survival)) 圖法

Stata命令框內輸入命令：stphplot, by(treatment1)，回車，得如下圖（圖3）：

圖3

判斷：從圖中可以看出，Treatment1代表的兩種治療方法，曲線基本平行，因此可認為該變數的PH假定基本成立。

如果在判斷的時候需要對其他協變數（如wbc2,wbc3）進行調整，可修改代碼為：stphplot, strata(treatment1) adj(wbc2 wbc3)，得到下圖（圖4）：

圖4

可以看到，對其他協變數進行調整後兩曲線依然基本平行。

2、預測生存概率圖法

Stata命令框內輸入命令：stcoxkm, by(treatment1)，回車，得如下圖（圖5）：

圖5

判斷：圖中Observed曲線為根據實際數據得到的K-M曲線，Predicted曲線為假定PH成立的Cox模型擬合出的曲線，可以看到，在兩個治療組中，曲線基本重合，因此說明PH假定是成立的。

該法無法調整其他變數。

3、統計檢驗法

在進行PH統計學檢驗之前，需要首先運行要檢驗的Cox模型，後續的檢驗會自動使用模型運算的某些結果。

首先運行要檢驗的Cox模型（假設調整wbc2和wbc3協變數），輸入命令：

stcox treatment1 wbc2 wbc3, nolog

然後輸入命令：estat phtest, detail，回車，得如下結果（圖6）：

圖6

前三行給出的是納入Cox模型的三個變數各自的檢驗結果，可以看到P值均不顯著，因此不能認為違反PH假定。最後一行給出的模型整體性的PH檢驗結果，同樣不能認為違反PH假定。

實際上，本例中變數Treatment2是不滿足PH假定的，為了給大家一個直觀的印象，本文僅給出-ln(-ln(survival)) 圖法的結果，輸入命令：stphplot, by(treatment2)，得到圖7：

圖7

對比圖3，可以看出很明顯的差別。該圖中兩曲線不再平行，而是發生了交叉，因此有理由相信Treatment2變數不滿足PH假定。

其他方法的嘗試大家可以自己進行。

總結

上面我們介紹了三種具體的方法，其中前兩種利用主觀判斷，最後一種通過統計學檢驗。主觀性判斷往往因人而異，而統計學檢驗在P值無統計學意義時僅能說明在當前樣本量下不能認為違反PH假定，也無法給出明確的答案。因此推薦多種方法同時使用，以利於綜合判斷。

除上面介紹的三種方法外，還可以在Cox模型中設置待檢驗變數與時間的交互項，通過判斷係數是否有統計學意義判斷是否違反PH假定，但該方法相對複雜，限於篇幅，將在另外的文章中予以介紹。

（更多內容可關注「醫咖會」微信公眾號：傳播醫學知識和研究進展，探討臨牀研究方法學。）

推薦閱讀：

相關文章