圖片：ARINDAM GHOSH

在美國，平均每天要消耗大約16500升儲血量。由於血型抗原的限制，供血者和用血者必須保證血型匹配才能不發生免疫排斥反應。一度被奉為「萬能血」的O型血，被認為可以用於大部分血型的患者，因此處於供不應求的狀態。在一項發表在《自然·微生物學》的最新研究中，科學家發現：兩種腸道細菌產出的酶，可以將A型血轉變成O型血！這有望解決血液供給的燃眉之急。

撰文丨楊心舟

「萬能」的O型血

人體血液中的紅細胞表面存在可以被識別的抗原分子，這也是血液被分為不同類型的原因。血型抗原主要包括一些糖蛋白分子結構，最關鍵的就是A型抗原（GalNAc）和B型抗原（Gal）。這些糖蛋白在日常生活中與紅細胞的功能相關，決定著一些物質在細胞中的輸入和輸出，維持著細胞的結構，並影響細胞和其他組織結構的化學信號交流。

這些抗原，對不同血型的個體來說是具有特異性的，同時也是免疫系統識別外來紅細胞的重要組成部分。當擁有A型血液的人體中出現B型血液時，會激活免疫系統產生大量針對B型血細胞的抗體，來消滅入侵的B型紅細胞。這種反應迅速的天然免疫機制對人體來說非常關鍵，它能保護人體免受外來病原體和異物的侵襲。只不過，一旦該反應出現在輸血過程中，則可能引發強烈的免疫排斥反應，甚至造成患者死亡。

由於O型血缺乏A和B抗原，因此曾被認為可以輸送到任何其他幾種血型的人體內。不過隨著近些年醫學的發展，醫生意識到這種「萬能性」也是存在侷限的，不僅需要排除掉O型血中含有的A型和B型抗體，另外稀有血型也會影響O型血的直接使用。稀有血型人羣帶有特殊的抗原，因為人羣佔比小，也被稱為「熊貓血」，如Rh陰性。在中國大約有1%的人羣是Rh陰性血型，這些人羣在輸血時必須在ABO系統基礎上額外進行Rh抗原考慮。

現在血袋上都會有Rh的標識。圖片：WIKI COMMONS

儘管存在這些因素，O型血仍是在其他血型的血液供給不足時最好的選擇，這也間接地造成了O型血供血不足。為瞭解決O型血短缺的情況，一個思路就是將其他的血型轉變成O型血。早在上世紀80年代，生物學家Goldstein就提出將A型或B型血細胞表面的GalNAc或者Gal去除，從而源源不斷地獲得O型血。

A（左）、O（中）、B（右）三種血型中紅細胞表面糖蛋白結構

製造O型血

在過去10年中，科學家都在研究怎樣去除A型血中的紅細胞的抗原，來自丹麥哥本哈根大學的生物學家Henrik Clausen進行了最早的探索。他當時主要試圖搜尋一些酶，希望在不破壞紅細胞的情況下分解A和B抗原上的多糖鏈，這樣進行輸血時也就不會引起個體的免疫排斥反應。

研究團隊最先嘗試過一種從咖啡豆中提取的酶，其能夠移除掉紅細胞上的B型抗原，儘管其效率非常低，但這讓科學家看到了該方法奏效的希望。為此，他們分析了從細菌和真菌中超過2500種的酶，但他們只在一種會引起嬰兒腦炎感染的細菌中，發現了可以將A型血轉變成O型血的酶。

不過，這些酶的效率仍然很低，需要加入大量的酶才能獲得少量的O型血（大約每60 mg的酶才能獲得200 ml的O型血），商用價值很低。並且因為是致病菌中提取出來的，不排除有醫療安全風險。還有一些科學家試圖用一種酶就將A和B型抗原直接去除，或者利用人工合成的方法自己創造一種分解這些抗原的糖苷酶，但這些方法都收效甚微。

A到O型血的高效轉換

隨著近些年酶組學的發展，已經有許多效率更高的手段來尋找合適的酶，尤其是基因文庫篩選的出現，讓加拿大不列顛哥倫比亞大學的Stephen Withers找到了獲得血型轉換工具的方式。Withers沒有漫無目的地進行廣泛篩選，而是將目光放在了我們的腸道細菌中，他認為這些與我們共享同一片微環境的生物，很有可能會提供分解血型抗原的酶。

最關鍵的原因是，在我們腸道壁的粘蛋白中會同時含有許多A和B抗原分子。這些粘蛋白主要負責阻擋腸道細菌進入人體的其他部位，但同時這些腸道微生物就反過來以這些粘蛋白為食，因此某些細菌含有分解A和B抗原的糖苷酶應該是順理成章的事情。

Withers收集了AB血型男性志願者的糞便，並從中提取了大量DNA片段，構建成了一個腸道菌羣的基因文庫。他們將這些基因進行初步篩選後，挑選出了一些表達類似A型抗原底物的基因，並將這些DNA轉移到了大腸桿菌中進行表達。

隨後他們從大腸桿菌中提取分泌的蛋白，並分析是否有一些蛋白酶具有去除A抗原的能力。最終，研究人員真的發現了兩種能夠完成該功能的酶，並且通過微生物資料庫還原，追蹤到這些酶是來自一種名叫 Flavonifractor plautii 的菌種。從Withers的實驗結果來看，這兩種酶必須合作，才能將A型抗原去除。

兩種酶分兩步移除A型抗原

在Withers的實驗中，兩種酶的組合濃度只需要5 μg/ml就能將A抗原完全清除。而在幾年前Clausen的研究中是300 μg/ml。為了驗證這種組核酶的實用性，Withers將兩種酶同時加入到A型血液中時，血液成功地轉變成了O型血。

但Withers的團隊表示他們還需要進一步確認加入酶處理後，這些O型血液不會再通過別的方式表達A型抗原。這種酶是否會改變血細胞的正常功能，也是他下一步準備進行測試的。「我們現在主要的研究對象是A型血，因為A型血人羣比B型血更廣，」Wither表示，「一旦測試沒有問題，將解決我們面臨的用血困難窘境。」

論文：An enzymatic pathway in the human gutmicrobiome that converts A to universalO type blood

鏈接：doi.org/10.1038/s41564-


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