1型糖尿病除了胰島素原來還有那麼多藥物也能試試？二甲雙胍還能防主動脈瘤，但是要當心B族維生素不足？一週資訊第107期，爲你解讀最新研究！

　　作者 | 鯨魚

　　來源 | 醫學界內分泌頻道

　　本週提要

　　全面綜述：1 型糖尿病患者，除了胰島素還能用啥？

　　嶄新作用：預防腹主動脈瘤，二甲雙胍又有新作用？

　　值得注意：B 族維生素缺乏，使用二甲雙胍要當心！

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　　全面綜述：1 型糖尿病患者，除了胰島素還能用啥？

　　DOI: 10.1111/dme.13941

　　Key Point

　　胰島素治療是1型糖尿病患者的主要治療方法，但胰島素治療相關的低血糖和體重增加卻限制了血糖控制的實現和降低糖尿病併發症風險。目前已經探索了包括普蘭林肽、二甲雙胍、胰高血糖素樣肽-1受體激動劑、鈉-葡萄糖共轉運蛋白-2和雙重鈉-葡萄糖共轉運蛋白-1/2抑制劑在1型糖尿病患者中的應用。綜述總結了這些非胰島素類藥物對於1型糖尿病患者的作用。同時指出，1型糖尿病患者由於胰島素治療的負面影響、肥胖及心血管疾病帶來的死亡率很高，需要個體化臨牀護理以控制血糖以及減少併發症風險。

　　圖 1.0 研究發表在Diabet Med

　　1型糖尿病是以胰島β細胞破壞爲特徵的自身免疫性疾病。由於胰島素的絕對缺乏，因此患者的生存往往依賴於胰島素，胰島素而成爲了1型糖尿病患者最主要的治療手段。然而，胰島素的治療可能會帶來低血糖以及體重增加等不良反應，部分患者即使在使用胰島素之後血糖的控制也並不完美。

　　在胰島素之外，還有許多藥物能夠用於治療糖尿病，雖然這些藥物並不能完全替代胰島素，但使用這些藥物還是可能改善1型糖尿病患者的血糖控制，預防相關併發症的發生。最近來自美國西雅圖華盛頓大學醫學中心的專家就受邀發表了一篇探討1型糖尿病患者非胰島素治療的綜述。

　　圖 1.1 各類非胰島素治療對1型糖尿病患者的作用

　　綜述中總結了普蘭林肽（pramlintide）、二甲雙胍、胰高血糖素樣肽-1受體激動劑（GLP-1RA）、鈉-葡萄糖共轉運蛋白-2和雙重鈉-葡萄糖共轉運蛋白-1/2抑制劑（SGLT2i, SGLT1/2i）等新藥在糖尿病患者中的應用。專家指出，普蘭林肽和二甲雙胍能夠適當地幫助患者降低HbA1c和體重，但並非所有的患者均能耐受這兩種藥物。

　　此外，普蘭林肽的注射頻率和用藥成本也限制了其廣泛應用。GLP-1RA和胰島素的聯合使用能夠改善患者的血糖控制，減少胰島素劑量並使體重減輕，但可能帶來低血糖、高血糖、酮症等風險的增加。SGLT2i和SGLT1/2i也改善了血糖控制，但可能會增加酸中毒和低血糖的風險。

　　圖 1.2 各類非胰島素治療較爲理想的使用條件

　　綜述中也討論了1型糖尿病使用非胰島素治療的理想條件，比如對於肥胖或超重的患者而言，各種非胰島素輔助用藥可能均是很好的選擇，而二甲雙胍則更適合合併有代謝綜合徵患者，GLP-1RA更適合最近診斷的、C肽尚存的患者，對於合併高血壓的患者SGLT1/2i則可能是更好的選擇。此外，對於用藥依從性不強的患者而言，也可以考慮使用GLP-1RA或SGLT1/2i。

　　專家指出，1型糖尿病血糖控制不理想，受胰島素強化治療負面影響而困擾以及合併肥胖和心血管疾病的比例很高，因此現在的1型糖尿病治療越來越強調個性化的治療，而越來越多的非胰島素治療手段爲這一目標的實現提供了可能。這要求臨牀醫生能夠權衡這些治療的優勢、可能的長期獲益與可能出現的急性併發症風險、可能的長期風險之間的關係，爲患者提供最佳的治療方案。

　　REF: Wright LA, Hirsch IB. Non-insulin treatments for Type 1 diabetes: critical appraisal of the available evidence and insight into future directions. Diabet Med. 2019 Feb 22. doi: 10.1111/dme.13941.

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　　嶄新作用：預防腹主動脈瘤，二甲雙胍又有新作用？

　　DOI: 10.1136/heartjnl-2018-314639

　　Key Point

　　二甲雙胍經常被發現有神奇的作用，最近的薈萃分析納入了8項觀察性研究，共涉及近3萬名患者，探索了二甲雙胍與主動脈瘤之間的關係。結果發現，二甲雙胍可以抑制已經患有主動脈瘤患者瘤體的擴大，使用二甲雙胍還與主動脈瘤及其相關事件的發生風險降低有關。下一步的研究應該關注二甲雙胍對糖尿病以及非糖尿病患者的主動脈瘤不同影響。

　　圖 2.0 研究發表在Heart

　　主動脈瘤（aortic aneurysm, AA）是一種可以預防的致命性疾病，每年平均的死亡率爲2.8例/10萬人·年。雖然糖尿病是心血管疾病的危險因素之一，但流行病學研究卻發現糖尿病患者的AA風險反而會下降。這一現象可能與糖尿病的治療有關，作爲糖尿病患者最常見的口服藥物，最近來自華中科技大學同醫學院的研究關注了二甲雙胍與AA風險之間的關係。

　　圖 2.1 研究最終納入了8項研究

　　研究中納入了截止2018年11月8項研究，共涉及29587名參與者，其中3項被納入了AA及其相關事件的定性綜述中，另外5項則被納入了腹主動脈瘤（abdominal aortic aneurysm, AAA）增大的薈萃分析。結果發現，二甲雙胍的的確與AA相關風險下降有關。

　　研究人員指出，由於納入AA風險分析的3項研究異質性較大，因此僅對這3項研究進行了定性描述。研究分別發現，糖尿病患者中使用二甲雙胍患者中AAA破裂的風險下降16%；二甲雙胍能夠降低28%的AA風險；與非糖尿病患者相比，使用二甲雙胍的糖尿病患者的AAA發生風險會降低37%。

　　圖 2.2 5項研究薈萃分析顯示二甲雙胍能防止AAA擴大

　　研究人員對餘下5項研究進行了薈萃分析，結果發現二甲雙胍能夠顯著限制AAA的擴大。每年能夠使AAA的擴大程度減小0.83mm（95%CI 0.28-1.38mm）。不過，5項研究之間同樣存在較大的異質性（I2= 89.6%; p = 0.0000）。

　　圖 2.3 敏感性分析發現了異質性的主要來源

　　敏感性分析的結果發現其中1項隨訪時間4.2年的大型隊列研究是主要的異質性來源。排除這項研究之後，餘下的4項研究之間的異質性明顯降低（I2= 43.1%; p = 0.153）。薈萃結果顯示，二甲雙胍每年能夠使AAA的擴大程度減小1.02mm（95%CI 0.63-1.41mm）。

　　圖 2.4 4項研究薈萃分析同樣顯示二甲雙胍能防止AAA擴大

　　這是第一項關注了二甲雙胍與AA關係的薈萃分析，不過由於二甲雙胍糖尿病治療最主要的藥物之一，在研究中幾乎無法消除糖尿病這一混雜因素的影響，需要進一步的研究評估二甲雙胍對糖尿病以及非糖尿病患者AA的不同影響。此外，二甲雙胍防止AAA擴大的具體機制並不明確，同樣需要進一步探索。

　　REF: Yu X, Jiang D, Wang J, et al. Metformin prescription and aortic aneurysm: systematic review and meta-analysis. Heart. 2019 Apr 1. pii: heartjnl-2018-314639. doi: 10.1136/heartjnl-2018-314639.

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　　值得注意：B 族維生素缺乏，使用二甲雙胍要當心！

　　DOI: 10.1210/jc.2018-01791

　　Key Point

　　存在證據顯示葉酸相關的B族維生素缺乏可能與二甲雙胍治療以及認知功能障礙有關。最近的英國的TUDA隊列納入了4160名未患癡呆的老年人檢測了他們的血糖、B族維生素以及認識功能。結果發現，二甲雙胍的使用與維生素B6以及B12缺乏的風險相關且與認知障礙的風險增加有關，補充B族維生素可能有助於維持糖尿病老年人的認知健康。

　　圖 3.0 研究發表在JCEM

　　40多年前就有研究發現30%長期使用二甲雙胍的糖尿病患者可能存在維生素B12（Vit B12）吸收不良，而觀察性研究也指出二甲雙胍的使用與Vit B12水平降低有關。不過，之前並沒有研究關注到B族維生素、二甲雙胍以及老年人認知障礙之間的關係，最近來自英國的研究則關注到了包括葉酸、Vit B12、Vit B6和核黃素等B族維生素與二甲雙胍之間的關係，並指出這些B族維生素的缺乏與認知功能障礙獨立相關。

　　圖 3.1 研究中納入了4160名老年人

　　研究使用的TUDA隊列在2008-12年從社區中招募了4160名未患癡呆的老年人，平均年齡爲74.1±8.3歲。隊列中有1856名老年人血糖正常，餘下的老年人由於HbA1c≥5.7％被認爲是高血糖，其中318名使用了二甲雙胍，而另外的1986名未使用二甲雙胍。同時評估了這些老年人的B族維生素水平並用2種問卷評估了他們的認知狀況。

　　圖 3.2 二甲雙胍使用與B族維生素缺乏風險增加有關

　　結果發現，二甲雙胍的使用與Vit B12指數 ≤ -1，即Vit B12缺乏風險增加有關（OR 1.45, 95%CI 1.03-2.02），也與血漿Vit B6水平

　　圖 3.3 血糖控制、B族維生素狀態和認知功能之間的關係

　　研究人員指出，在血糖正常、糖尿病前期和糖尿病患者中發現了血糖控制、B族維生素狀態和認知功能之間的關係。使用二甲雙胍的老年人認知功能下降可能與B族維生素的缺乏有關，補充B族維生素或許能有助於維持這些患者的認知健康。不過，這一觀點還需要進一步的幹預試驗來驗證。

　　REF: Porter KM, Ward M, Hughes CF, et al. Hyperglycemia and metformin use are associated with B-vitamin deficiency and cognitive dysfunction in older adults. J Clin Endocrinol Metab. 2019 Mar 28. pii: jc.2018-01791. doi: 10.1210/jc.2018-01791.