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　　作者：Paris

　　導語

　　近日，來自以色列醫學癌症中心的研究團隊進行的一項新研究發現，一種特殊突變基因的小片段——調節基因表達的非編碼基因材料——微小RNA介導了肺癌靶向藥物治療的耐藥性。這表明，microRNA可以作爲逆轉和預防肺癌耐藥性的潛在靶點。這是繼極光激酶後肺癌靶向治療的又一大突破。相關論文發表在《nature》子刊《Nature Metabolism》上。

　　肺癌是全球癌症致死的主要原因之一，某些肺癌的特徵在於名爲EGFR的蛋白質發生突變。

　　EGFR基因突變在亞洲非小細胞肺癌（non-small-cell lung cancer, NSCLC）患者中尤爲常見，隨着EGFR抑制劑的上市，越來越多的患者從中獲益，腫瘤控制率得以提高。EGFR抑制劑在EGFR突變型NSCLC中的批准和應用是一項重大臨牀突破，然而，EGFR酪氨酸激酶抑制劑(tyrosine kinase inhibitors, TKIs)常常在9個月~12個月時產生不完全應答，隨後進展爲獲得性耐藥。

　　發生耐藥性的原因之一是腫瘤具有極高的生存能力，它們在最初會屈服於靶向療法的衝擊，但之後能重新連接自身的信號，激活旁逸斜出的生存途徑繼續存活，逃避靶向藥物的擊殺——這意味着這些肺癌細胞不再依賴於EGFR的驅動而存活，因此繼續用EGFR抑制劑收效甚微。

　　研究發現，EGFR陽性的耐受細胞出現在EGFR陰性藥物耐受的細胞中，這表明其存活於最初的藥物治療。研究人員認爲，靶向耐藥細胞可作爲阻斷耐藥性的新策略。隨着奧西替尼在EFGR陽性的NSCLC一線治療中的成功應用，確定驅動藥物耐受性的變化至關重要。然而，對EGFRTKI耐受性的分子機制卻未有深刻的見解。

　　爲了解決這一認知空白，研究人員對啓動抗癌藥物耐受性的信號通路及耐受性如何影響癌症代謝和腫瘤復發進行了探索，單細胞衍生克隆的全轉錄組分析揭示了奧西替尼耐受性與假性缺氧之間的聯繫。衆所周知，異常調節的代謝途徑可導致腫瘤細胞生長，TAC循環的失調可通過激活假性缺氧反應誘導腫瘤發生。進一步的代謝組學和遺傳研究表明，奧西替尼的耐藥性是由miR-147b介導的VHL和琥珀酸脫氫酶的抑制驅動的，其與TAC循環和假性缺氧途徑相關。

　　有了以上的理論基礎，研究人員進一步用miR-147b抑制劑預處理肺癌患者衍生的3D結構，結果發現，耐藥性腫瘤縮小了。miR147-b與三羧酸循環(TAC)的這種聯繫不僅可對抗腫瘤耐藥性，且爲預防腫瘤復發提供了有希望的靶標。Slack教授表示，接下來他將測試這一新途徑是否可作爲臨牀相關的EGFR突變肺癌小鼠模型的治療方法。實踐是檢驗真理的唯一標準，希望這一結果能夠促進新試驗的開展，讓具有突變型EGFR的患者可以真正從中獲益。

　　參考文獻:

　　Wen Cai Zhang， Julie M. Wells miR-147b-mediated TCA cycle dysfunction and pseudohypoxia initiate drug tolerance to EGFR inhibitors in lung adenocarcinoma