人類胚胎幹細胞治療老年性黃斑變性，視力改善長達12個月

引言近日，最新一期著名學術期刊《自然-生物技術》雜誌發表了一篇來自英國的1期臨牀實驗研究文章，他們採用人類胚胎幹細胞來治療了兩例常見的眼科疾病-嚴重滲出型老年性黃斑變性，視力改善長達12個月。

“看不見”可以說是讓人最痛苦的疾病之一。

而對於老年人而言，其失明的主要原因之一，就在於一種叫做AMD的疾病。

年齡相關性黃斑變性（age-related maculardegeneration，AMD），顧名思義，就是一種與年齡相關的致盲性眼病。這是老年人失明的最主要原因之一，它是由視網膜色素上皮細胞（RPE細胞）受損和視網膜退行性變引起的一種不可逆性視力下降或喪失的疾病。AMD的治療方案並不多，而幹細胞治療可能是一個較好的選擇。

▲研究者們在著名期刊《自然-生物技術》上面發表的文章（圖片來自Nature）

近日，最新一期著名學術期刊《自然-生物技術》雜誌發表了一篇來自英國的1期臨牀實驗研究文章，他們採用人類胚胎幹細胞來治療了兩例常見的眼科疾病-嚴重滲出型老年性黃斑變性，視力改善長達12個月【1】。

▶走向光明◀

隨着我國人口趨於老齡化，年齡相關性黃斑變性（AMD）的患病率和絕對人數逐年增加，逐漸成爲了重要的致盲性眼病之一。從主要症狀來看，臨牀上主要分爲萎縮型（乾性）和滲出型（溼性）兩種類型，其中以乾性AMD爲主，佔比在85%以上。

▲研究者眼底黃斑示意圖

AMD主要是由視網膜色素上皮細胞（RPE細胞）受損和視網膜退行性變引起的一種不可逆性視力下降或喪失的疾病。它發病的部位是在眼底一個特別重要的結構――黃斑。我們每個人的眼底都具有一個正常結構，位於眼底的正中央，叫做黃斑。爲什麼叫黃斑區呢？因爲這個區域裏面含有很多葉黃素，葉黃素是黃色的，使得這個區域的顏色稍微有點發黃，尤其在病理上看，所以稱作黃斑。黃斑中心區直徑大約有500微米，是人體最重要的一個視覺功能部分。

然而，如何才能夠讓AMD患者重現光明？

幹細胞治療或是一種可行的方法。

實際上，胚胎幹細胞治療AMD最早可以追溯到2012年，當時，研究者們採用胚胎幹細胞分化成RPE移植治療兩人，分別是AMD以及黃斑失養症，顯示出了一定的效果【2】。而2015年則採用胚胎幹細胞治療了18個眼科疾病的患者。

而到了2017年，與胚胎幹細胞類似的誘導多能幹細胞（iPS）也用於AMD的治療，當時，這項工作發表到了著名醫學期刊《新英格蘭雜誌》上面【3】。

▲誘導多能幹細胞用於AMD治療的文章

這項研究，是由來自日本理化研究所（RIKEN）的高橋雅代（Masayo Takahashi）和山中伸彌共同署名，研究首次證明iPSCs在人體內使用是安全的，這是世界上第一例iPS細胞治療臨牀試驗。

研究人員用一位女性患者的皮膚細胞重編程得到了iPSC，再將iPSC誘導分化出爲RPE細胞，進而將細胞製備成了一個1.3mm×3.0 mm的薄片。2014年9月研究人員將細胞片移植給了患者。

▲顯微鏡下的人類胚胎幹細胞（中間圓形爲無數胚胎幹細胞組成，它們的生長需要周圍的成纖維細胞提供營養），呈現聚集生長；而誘導多能幹細胞的形態與此幾乎相同（圖片來自網絡）

術後三個月，研究人員在患者右眼中發現了大量有功能的RPE細胞，直到2016年12月，接受了移植的右眼情況穩定。儘管患者右眼的矯正視力並沒有明顯的改善，但是也沒有出現排斥和癌變，更沒有再接受過其他治療。初步證明了iPSC移植手術的安全性。

▶這篇研究◀

之前的研究都是美國和日本的報道，而英國這次在胚胎幹細胞治療領域邁出重要一步。

與美國和日本的研究者採用的方法類似，簡單說來，研究者們首先培養胚胎幹細胞，然後將其在一定條件下誘導分化成視網膜上皮細胞（RPE）細胞，最後移植到AMD患者的眼睛中。

▲誘導英國研究者1期臨牀實驗中，採用的方法的流程圖（圖片來自Nature）

那麼，胚胎幹細胞治療之後效果如何呢？

研究者們進行了一系列測試，其中，治療之後，兩個患者的最佳矯正視力（Best-corrected visual acuity，BCVA）以及閱讀速度（ reading speed ）也逐漸提高並改善。

▲胚胎幹細胞移植治療之後，兩個AMD患者的最佳矯正視力（Best-corrected visual acuity，BCVA）以及閱讀速度（ reading speed ）均提高並改善（圖片來自Nature）

▶中國尚需努力◀

搜索ClinicTrails（https://clinicaltrials.gov/ct2/home）網站表明，目前註冊的幹細胞的治療AMD一共有29項臨牀實驗，其中美國佔了14項。

▲幹細胞移植治療AMD註冊臨牀實驗分佈圖（圖片來自ClinicTrails）

而我國目前僅佔三項，分別是北京同仁醫院，鄭州大學第一附屬醫院和第三軍醫大學西南醫院。

其中，第三軍醫大學西南醫院項目是由陰正勤教授主導參與，採用hESC-RPE治療視網膜黃斑變性（MD），招募年齡爲18-75歲。據報道，在2015年8月，陰正勤教授成功對一名出血性雙眼老年性黃斑變性患者，將胚胎幹細胞來源的RPE細胞移植到患者視網膜下，一個月後，醫生觀察到RPE細胞在這位62歲患者的右眼開始功能重建。患者接受手術前，右眼最佳矯正視力能看見手的晃動，術後能看見視力表上的0.15。這是我國實施的第一例胚胎幹細胞治療臨牀試驗。

▲我國在ClinicTrails註冊的三項幹細胞移植治療AMD的臨牀實驗（圖片來自ClinicTrails）

而分別在北京同仁醫院與鄭州大學第一附屬醫院開展的兩個項目同爲中科院動物所周琪院士主導參與，針對的是乾性AMD，使用細胞爲hESC-RPE。根據Clinicaltrials.gov上的信息，這是一項開放標籤、非隨機的臨牀試驗，將招募10名患者志願者（年齡範圍55-80歲），並給予注射一定劑量的hESC-RPE於視網膜下。整個項目預計在2020年底完成。另外，周琪院士主導參與的“人胚胎幹細胞來源的視網膜色素上皮細胞治療乾性年齡相關性黃斑變性”項目的啓動儀式已經於2017年4月11日在鄭州大學第一附屬醫院舉行。鄭州大學第一附屬醫院開展臨牀研究，中科院動物所周琪院士團隊主導參與。