Caplan 與後循環卒中

John H. Zhang

Louis R. Caplan（1936-, 上圖）是美國哈佛大學神經內科教授，二十世紀著名的卒中宗師之一。

Caplan 對卒中研究有三大貢獻：

一是他發起了 “哈佛大學卒中登記 - Harvard Stroke Registry”，也是醫學史上第一次用登記的方法來研究卒中。

二是他對腦的後循環情有獨鍾。他在2000年榮獲美國卒中學會的 Thomas Willis 大獎時，專門討論了後循環卒中的歷史進程。

三是他多次總結了卒中歷史，承前啓後，有益來人。

Caplan 對後循環卒中更偏愛似乎出於偶然，原因是他最早期的幾個卒中病人恰好是後循環梗死。這幾個病人截然不同的臨牀症狀引起 Caplan 對這種 “少見” 卒中的興趣。

其中一位女病人突發失讀但書寫功能仍保留完整；另一男病人突然出現多動、失明和失憶。

Caplan 報道了這些現象，也因此成了後循環 (上圖) 卒中研究的專家。

後來在一次採訪中 Caplan 說出他的決竅：“如果你報道了幾個病例，其他醫生會認爲你更懂這個專業，他們會把病人送給你”。這樣的反覆循環造就了 Caplan 在後循環卒中領域的領導地位。

人腦大概五分之一的血供來自後循環。

前後循環其實近在咫尺，在同一血壓之下，流的是同一腔血，血管除大小不同外，結構並無不同，連影響前後循環卒中的病因也是一樣的。

但是在1950-1980年間，大多數醫生對前循環卒中病人更熟悉，處理更積極，檢查的項目也更多更全面。除了腦的影像，同時檢查心臟和頸部血管，尋找病因和腦缺血的原因，然後內外科治療手段綜合考慮，包括抗血小板，抗凝，頸動脈手術和顱內外榙橋。

然而後循環卒中病人，在過去往往不受醫生的重視。病人以眩暈或共濟失調入院時，雖然有腦的影像檢查，但是很少有人檢查心臟和血管，診斷常是 “椎基底動脈供血不足 - Vertebrobasilar Insufficiency（VBI）”，然後醫生再決定是否抗凝治療，連抗凝藥的劑量也不清楚。

回顧歷史，英國的 Thomas Willis（1621-1675，見 Willis 一章, 上圖）描述了腦後循環的解剖，在他1664年的 “腦和神經的解剖 - Cerebri Anatome: Cui Accessit Nervorum Descriptio et Usus” 一書中，Willis 詳細的描述了腦幹，小腦和腦室，推測了他們的功能。Willis 描述了腦底的大動脈，包括椎基底動脈和側枝循環。

Willis 創造了 “神經內科 - Neurology” 一詞。

但是後循環卒中的概念尚無人提出。

到了19世紀在歐洲開始出現各種腦幹綜合症的臨牀病例報道，往往有屍檢發現的支持，並且以發現者的名字命名，比如 Weber 或 Wallenberg 綜合症。

這些腦幹綜合症大多不是後循環卒中，而是腫瘤，感染和外傷等因素造成的。

法國醫生 Joseph Jules Dejerine（1849-1917，見 Dejerine 一章）對後循環研究也有貢獻。Dejerine 是臨牀和解剖大師，曾任法國巴黎著名的 Salpetriere 醫院神經內科主任 - Charcot Chair。

Dejerine (上圖) 成名得益於他醫生和藝術家身份的夫人 Augusta Klumpke (上圖)，Klumpke 描繪了 Dejerine 兩本書裏所有的插圖，形象地展示了腦幹和皮層損傷時病人的症狀和體徵。比如：

Dejerine J, Dejerine-Klumpke A: Anatomie des Centres Nerveux. Paris, France: Rueff et Cie; 1895-1901

一畫頂千言。

同時 Dejerine 描述了第一例失讀但不伴失寫的綜合症。

但是 Dejerine 並沒有研究後循環卒中。

第一個研究後循環卒中的人是法國的 Charles Foix（1882-1927，見 Foix 一章）。Foix 是個醫生，解剖學家，作者和詩人。他在1925年發表多篇文章報道了皮層及腦幹損傷的臨牀解剖學與病人症狀和體徵的關係，尤其是與大腦後動脈有關的丘腦綜合症。

Foix (上圖) 從腦血管走向和支配區入手，結合腦組織病理和臨牀表現，創造了現代臨牀卒中學。其中一篇如下：

Foix C, Hillemand P. Les Symdromes de la Region Thalamique. Presse Med 33: 113-117, 1925

與前循環卒中常見的偏癱失語等症狀體徵相比，後循環卒中症狀體徵千變萬化，無奇不有。所以提起後循環，就想起唐代詩人賈島（779-843）所言：

“松下問童子，言師採藥去。

只在此山中，雲深不知處”。

Caplan 生於1936年12月31日，一睜眼就是新年。這大概預示了他一生不斷創新，容易接受新生事物，喜歡挑戰，不隨波逐流。

1958年畢業於 Williams 學院，Caplan 在1962年獲得馬裏蘭大學醫學院醫學博士學位。

其實 Caplan 原本打算當個教師，但是他做醫生的叔叔影響了他，他叔叔告訴他：當醫生可以看病人，可以寫作，可以教學，還可以做科研，醫生腳下有多條道路。

當時神經內科醫生很少，神內醫生都要診治精神病人來掙錢養家。專攻卒中的醫生更是寥寥無幾，而 Caplan (上圖, 和 Magdy Selim) 卻決定把卒中作爲一生努力的方向。

據 Caplan 講他選擇神內的動力來自醫學院第一年的神經解剖學教授 Walle Nauta，因爲 Nauta 的課講的好。

我有同感。

在重慶醫科大學我選擇神內出自相同原因，重醫神經解剖的張我華教授對我影響很大，他爲人謙和，待學生如朋友，課講的極好，教室往往 “人滿爲患”，他舞也跳的極好。

他的 “一嗅二視三動眼，四滑五叉六外展 ...” 我至今記憶猶新。

Caplan 當神內醫生的另一個動力是當他在夏威夷短暫實習軍醫時他有個懶同事。當時 Caplan 實習內科，他自願把神內門診也管了起來。而當時的神內醫生很懶，居然把神內門診丟給一個實習生 Caplan，然後自己就消失了。

1969年 Caplan 在哈佛大學從師 Derek Denny-Brown（1901-1980，見 Denny-Brown 一章, 上圖）完成神內住院醫師培訓。

Caplan 生逢其時，哈佛大學是當時研究卒中尤其是後循環卒中最好的地方。

因爲本世紀早期觀注後循環卒中的是哈佛大學的神內醫生和神經病理學家 Raymond Adams (1901-2008, 見 Adams 一章) 和哈佛大學麻省總院病理室的主任 Charles Kubik。他們描述了18例基底動脈阻塞病人的臨牀和屍檢結果: 其中11例是局部血栓形成，7例是栓塞。

Adams 和 Kubik 總結了阻塞部位，相對的腦幹及小腦梗死區域和臨牀表現。病理上血栓形成，堅實難撼；栓塞則只是嵌陷於血管內。文章發表在1946年：

Kubik CS, Adams RD: Occlusion of the Basilar Artery: a Clinical and Pathological Study. Brain 69:73-121, 1946

Adams (上圖) 後來成了神內主任，他的得意門生是出生於加拿大的 Charles Miller Fisher（1913-2012，見 Fisher 一章）。Fisher 是20世紀的卒中巨人，對卒中和卒中機理貢獻繁多，包括頸動脈閉塞，腔隙性卒中和 TIA。同時 Fisher 創立了美國第一個 “卒中專科 - Stroke Service”。

Louis Caplan 又是 Fisher 的門徒。

哈佛卒中宗門，代代相傳光大。

1969-1970年 Caplan 從師卒中巨人 Charles Miller Fisher 在麻省總醫院進修了一年 “卒中專科 - Stroke Fellowship”。

Caplan 說 Fisher 教會他認真聽取病人的主訴和病情，Fisher 認爲 “病人就是實驗室 - the Patient is My Laboratory。

Fisher (上圖) 對後循環卒中也有貢獻，在1971年他描述了頸部的椎動脈阻塞和延髓梗死的相應血管改變。

另一個對後循環卒中做出重大貢獻的是上述的神經病學和神經生理學家 Derek Denny-Brown，他以引入 “腦供血不足 - Cerebrovascular Insufficiency” 一詞來解釋 TIA 和腦缺血 “時有時無” 的波動性改變而立身。

Denny-Brown 是新西蘭人，畢業於 Otaga 大學，1925-1928年在 Charles Sherrington （1857-1952，獲得過諾貝爾獎）實驗室進修，1928年在英國倫敦國立皇后廣場醫院和聖 Bartholomew 醫院做醫生。1941年來美國在波士頓城市醫院做神內主任。

Denny-Brown 與 Adams (下圖, 右) 和 Fisher (下圖, 左) 一起工作，也是 Caplan 的導師和老闆。

在1950-1960年代，人們對 TIA 的理解就是 “腦血管痙攣 - Vasospasm”（有人說那時70%的卒中病人被診斷爲腦血管痙攣）。 Denny-Brown 認爲 “頸-基底動脈供血不足”，而不是腦血管痙攣，纔是腦缺血的原因。文章如下：

Denny-Brown D. The Treatment of recurrent Cerebrovascular Symptoms and the Question of “Vasospasm”. Med Clin North Am 35:1457-1474, 1951

有意思的是缺血性卒中的神內醫生在1951年把腦血管痙攣一詞踢出了，同年美國的神外醫生 Arthur David Ecker（1913-2006, 見 Ecker 一章）第一次在蛛網膜下腔出血病人腦動脈發現腦血管痙攣，導致了半個世紀的蛛血血管痙攣研究。然而到了2010年研究蛛血的神外醫生們也要求停止使用腦血管痙攣一詞，改用腦缺血。

回到主題，同時在 Mayo 診所，Robert Siekert（1925-2014，見 Siekert 一章）和 Clark Millikan（1915-2011, 見 Millikan 一章）在1955年報道了一組後循環波動性缺血的病人，並命名爲 “椎基底動脈供血不足 - Vertibrobasilar Insuffuciency (VBI)” 或後循環血管病。

這個用法後來被同行們接受了。

Millikan CH, Siekert RG. Studies in Cerebrovascular Disease, I: the Syndrome of Intermittent Insufficiency of the Basilar Artery System. Proc Staff Meet Mayo Clin 30: 61-68, 1955

在1950年之前，卒中的治療就是回家自己康復。1950-1960年抗凝藥肝素和法華令已經用於心臟和肺栓塞。Millikan (上圖, 左) 和 Siekert (上圖, 右) 首先倡議使用抗凝來治療 “後循環病 - VBI”。

Millikan 在1955年報道了21例抗凝治療後循環卒中，結果是14%的死亡率，然而當時不抗凝的病人是43%的死亡率。後來大樣本統計則差別更大：抗凝死亡率8.5%，不抗凝死亡率59%。

有些病人抗凝治療後，後循環供血不足的症狀完全消失。

到1985年以後，針對後循環的影像才開發出來，TCD 和 MRA 對椎基底動脈研究有幫助。椎動脈顱外段的手術，介入，抗血小板和抗血栓的治療都開始用於後循環卒中。

美國加州大學爾灣分校的卒中研究大師喻文貴教授認爲除了上述三大貢獻之外，Caplan 還是卒中個體化精準治療的權威。

喻教授 (上圖, 與許予明) 說 Caplan 根據新英格蘭後循環卒中登記資料發現高血壓，抽菸，寇狀動脈和外周血管病與顱外腦血管病相關。而糖尿病，高血壓和高脂血症是顱內血管狹窄的主要原因。

多血管阻塞性疾病的病人常有體位變化而引起的 TIAs，預後往往良好。基底動脈狹窄以中段最常見，一旦導致急性基底動脈閉塞，預後極差，致殘或死亡率在70%以上。

喻教授指出，根據這些發現 Caplan 爲病人提供了個體化的預防治療。1996年，顱內支架首次成功用於顱內狹窄。2000年左右，Caplan 把他的重度基底動脈狹窄的病人推薦給 UCSF 的介入治療權威 Randall T. Hagashida，接受支架治療以預防致殘致死性卒中。由此可見 Caplan 個體化治療的遠見卓識。

在70年代內科醫生普遍看卒中病人，認爲卒中是老年病，一個自然老化的過程，所以不提供專門的治療，醫院不收治卒中病人，基本讓病人回家等死。

在1970年畢業後 Caplan 成了哈佛大學醫院神經內科的第二個成員，神內助理教授。在醫院裏有人甚至疑問爲什麼需要兩個神內醫生，當時神經內科醫生的地位可見一斑。

在沒有什麼診斷（CT 和 MRI 還沒使用）和治療方法時，在沒有各人電腦的時代，Caplan 與 Jay P. Mohr (上圖) 一起建立了 “哈佛大學卒中登記 - Harvard Cooperative Stroke Registry”。

這是醫學史上第一個卒中登記。

在臨牀上對卒中病人 “無事可做” 時，Caplan 建立了卒中登記，改寫了醫學歷史。

Caplan 不懂電腦，他在麻省理工學院 MIT 找到一個不懂醫學的統計學家，三個人居然創立了卒中登記，收集了800多例病人。

當時的電腦叫 PDP11，像是一個直立的大凍箱。藉助電腦進行卒中研究，Caplan 開創了醫學歷史的先河。

卒中登記對卒中的臨牀研究起了重要的作用，這些資料提供了不同卒中分型病人的背景情況，症狀和體徵，進一步推測了卒中的危險因素，並且提示某些卒中症狀與預後和康復的關係。

1978年 Caplan 把卒中登記的資料彙編成文章，投到新英格蘭雜誌。但是很快收到主編喪氣的回答說 “醫生們都不懂電腦（看不懂他的文章），電腦不會進入醫學領域”。

當時的新英格蘭雜誌主編對未來醫學的發展肯定是看錯了。

好在美國 “國立衛生研究院 – NIH” 認識到電腦在未來醫學中的地位，NIH 加入並資助了 Caplan (上圖) 的卒中登記，建立了 “國家卒中數據庫 - National Stroke Data Bank”。

Caplan 在他的卒中登記裏收集了407例後循環病人的臨牀和影像資料，他探討了後循環卒中的機理，建議了診斷標準，爲後循環卒中提供了確切的研究依據。

在 Caplan 手中後循環卒中病人的預後出奇的好，一個月時，78%的病人幾乎沒有神經功能障礙，總死亡率只有3.6%。主要功能障礙的病人佔21%。

Caplan 的卒中登記對後循環卒中研究做出重大貢獻，我們現在對後循環卒中的認識，很多來自他的報道。

在1996年 Caplan 總結了300例後循環卒中病人的臨牀和影像資料，研究了後循環卒中的機理，發現最主要的原因是心和椎動脈源性栓塞：

Caplan LR: Posterior Circulation Disease: Clinical Findings, Diagnosis, and Management. Cambridge Mass: Blackwell Science; 1996 (上圖)

到了2000年時，後循環診斷容易了，治療手段前後循環一樣了。後循環栓塞很多來源於心臟栓子，所以一定要檢查心臟。同時後循環卒中，尤其是延髓卒中，常導致心功異常。

感嘆前後入顱血循環的關係，真是：

前後近咫尺，老死不相會。

落花人獨立，微雨燕雙飛。

雖然後循環卒中發病少，認識程度也不如前循環卒中。但是後循環特有的血管結構和組織對缺血的耐受，可能決定後循環卒中的病人有更好的結局。

1978年 Caplan 去了芝加哥大學做神內教授，1984年轉到波士頓的 Tufts 大學做神內教授和主任，1998年又回到哈佛大學。

現在 Caplan 也是弟子滿天下，培訓了58名卒中專科進修生，其中28名是國際學生。

當然，在教學培訓數量上中美學者是無法相比的。

美國華裔神經內科卒中研究新星馮武威教授就是 Caplan 的親傳弟子。

馮教授2010-2011年入盟 Caplan 所在的波士頓哈佛醫學院附屬 Beth Israel Deaconess Medical Center，接受 Caplan 一年的腦中風專科訓練。

馮教授 (上圖) 說他最深的印象是 Caplan 對病人的負責和對學生教學質量的認真。Caplan 常常說 “每個病人都不一樣，老師的任務是把每個病人講得有意思“。

那時 Caplan 74歲高齡，仍然參加病房教學和 fellow 教學門診。週末還經常帶個小藥箱，象 “赤腳醫生“ 一樣去病人家裏就診。Caplan 教學非常注重病史和神經定位，每次看門診，先看病人，彙報病歷，最後才一起看影像學資料。

馮教授回憶在 Caplan 門下時，馮教授總是先寫病歷，然後先由跟了 Caplan 一輩子的祕書修改，最後 Caplan 再次修改，加上他個人的意見，從而完成病歷，認真負責，一絲不苟。

這是紮實的培養世界卒中領袖的訓練，難怪馮教授出師後一步千里，2018年又拿下800萬美元課題。

Caplan 熱愛教學和寫作，他一生多產，已經出版了37本書和600多篇醫學文章。他對卒中歷史更是不惜筆墨。

喜歡牀旁而不是課堂教學，Caplan（上圖，與華西醫院神內劉鳴團隊）尤其喜歡複雜的卒中病例，時常做爲顧問來指導其他地區和國家的醫生。

比如以色列總理 Ariel Sharon (1928-2014) 得了腦出血後，Caplan 在遠距離參與了所有的治療決定。

對後人來說，Caplan 認爲成功的條件是好的導師，努力工作和各種好運。他精益求精和對醫學的奉獻影響了他的學生們。

醫生是最好的職業，神經內科是最好的專業，這是 Caplan 的信念。他認爲神內充滿了智慧的挑戰和幫助病人的機會。

Caplan 強調醫學院應該加強醫生與病人溝通的技巧培訓，現代的檢查儀器不應該取代對病人的全面檢查。

卒中是急診，病人痛不欲生，有知識的醫生可能改變病人的命運，作爲醫生，夫復何求？

Caplan （上圖，在華西醫院神內）已經80多歲了，仍然堅持上班，治療病人，追求學術，令人感動。送給他一首明朝唐寅的詩，敬佩他的同時激厲我們自己：

“夜來欹枕細思量，獨臥殘燈漏夜長。

深慮鬢毛隨世白，不知腰帶幾時黃。

人言死後還三跳，我要生前做一場。

名不顯時心不朽，再挑燈火看文章”。

Caplan 擔任過美國心臟病協會卒中委員會主席，獲得過 “美國神經病協會 - American Neurology Association” 榮譽會員（神內的最高榮譽）的稱號。

馬裏蘭大學神經內科專門成立了以 Caplan 命名的卒中中心。

Caplan 的夫人叫 Brenda (上圖)。

Caplan 對中國人很親切友好，每次卒中會上與他見面我都很高興。聽說 Caplan 欣賞中餐，尤其是北京烤鴨。

美國華裔卒中大師 David Wang 教授評價說：Caplan 對中國的卒中事業非常關心和支持。他數次參加天壇國際腦血管病大會，在中國去過包括西藏在內的許多地方進行考察，指導和交流。

在卒中學術上 Caplan 爲中國缺血性卒中分型的形成和發表起了重要作用。對近年來剛起步的中國卒中學會官方英文雜誌 SVN，Caplan 他很樂意做了名譽主編，並和現任 “卒中 - Stroke” 雜誌主編 Marc Fisher 一起爲 SVN 雜誌創刊號攥寫了一篇很有意義的文章。

David Wang (上圖右，與多名中國學者) 回憶說，在文章中 Caplan 讚揚中國卒中學會和學者已經成功創建了數字化數據庫，並提出中國經過政府的支持和調控，病人分診到各類卒中中心可能會更加到位，從而更可以提供完善的個體化治療。

我查了一下，世界上一共有18萬個 Caplan，卒中屆只有一個，他個不高卻是頂天立地。

我與 Caplan 有點神交。在1997年 Caplan 主編了 ”腦血管病基礎 - Primer on Cerebrovascular Disease” 一書，當時我的博士導師 Bryce Weir 是其中的六個主編之一。在2016年 Caplan 決定出第二版 “腦血管病基礎”，而我是七個主編之一，算是繼承師業吧 (下圖)。

另外我90年代曾在芝加哥大學神經外科工作，Caplan 70年代在芝加哥大學神經內科上班。同一層樓，時間兩異。