藥物篩選指的是採用適當的方法，對可能作為藥物使用的物質（採樣）進行生物活性、藥理作用及藥用價值的評估過程。

六七十年代藥物發現主要是依靠細胞和動物模型，一般是表型篩選，隨著分子生物學包括結構生物學的快速發展，小分子藥物發現進入基於分子靶點的時代。也就是，我們能夠基於某個分子靶點進行高通量篩選，可以獲得小分子和靶蛋白的複合晶體結構。藥物設計，在計算機的幫助下，變得如此清晰和直接了當。因此，高通量篩選、虛擬篩選、基於結構的藥物設計、以及先導化合物的優化成為小分子藥物發現的常見技術。這些技術取得了很大的成功，今天仍然在不斷豐富和發展當中。

然而，藥物發現的效率並沒有如人們期待的那樣大幅提高。臨床試驗的代價、風險以及早期優質化合物發現的效率成為藥物發現不可逾越的限速步驟。也正因為如此，藥物發現新技術的意義在於三個方面：一是如果靶點是正確的，找到最有效的調控方式和分子；二是，儘早證明靶點是不可行的；三是，沒有明確靶點時，找到有效的藥物。

本文根據文獻和公開報道，總結了目前小分子藥物發現的新技術。

基於結構的藥物發現、基於碎片的藥物發現、蛋白相互作用的抑製劑及DNA編碼化合物篩選技術。

一、 基於結構的藥物發現（SBDD）

基於結構的藥物設計（也稱為合理藥物設計SBDD）是一種通過利用結構信息加快藥物研發過程，從而改善候選新葯過程的技術。據估計SBDD可以從目標識別到調查新葯（IND）降低成本50%。該技術要求抑製劑的高解析度三維結構綁定到使用X射線晶體學獲取的目標。一旦獲得結構，開始分析抑製劑與目標活性部位的相互作用。改善此分析的抑製劑結果，從而縮短候選新葯的過程

二、 基於碎片的藥物發現

在現代藥物開發技術領域，基於片段的藥物設計方法和虛擬配體篩選是新興的高通量篩選的替代辦法。分子碎片藥物設計是把一個已知的藥物分子剪裁成多個碎片，這些分子碎片中的一些可能繼承了原有活性分子的全部或部分藥理性質，再通過篩選這些分子碎片，有可能可以找到更好的藥物分子。一般是根據實驗結果初步篩選出低分子量的核心片段，其與靶點結合比較弱（通常與分離常量在高微摩爾至毫範圍），然後通過進一步結構優化得到活性更好的化合物（可達納摩爾水平）。片段組學的主要研究方法包含兩個環節：1、篩選得到可與靶點結合的片斷，以及這些片斷的結構構象，2、將這些片斷延伸或者合理連接成為「藥物分子」。這兩個環節可以根據不同的研究項目採取不同的技術和方法。第一個環節採用的主要技術和方法: a 受體和小分子量的「片斷（通常是分子量150-250的小分子）」的結合物可以通過類似配體垂釣的方法得到這個絡合物；也可作配體受體結合試驗得到，然後，將其置於合適的溶液中，利用NMR技術測定片斷結合與受體的具體部位，以及片斷的結合構象。並以此構象指導SAR的研究。b 共結晶，得到晶體複合物;第二個環節是將基於片斷藥物設計方法和計算機輔助藥物設計有機結合起來，運用分子模擬的手段將片段連接起來得到先導化合物。

三、DNA編碼化合物庫篩選技術(DNA Encoded Library-HitGen）

DNA編碼化合物庫（DNA Encoded Compound Library，簡稱DEL）合成與篩選的概念最早由美國Scripps研究院的Sydney Breener（2002年諾貝爾生理與醫學獎獲得者）和Richard Lerner（時任Scripps研究所所長）於1992年提出。DEL技術是組合化學和分子生物學的完美結晶，並在高通量測序技術的迅速發展下得到了巨大的推動，使得先導化合物的篩選變得前所未有的快捷和高效。

DNA編碼化合物庫與普通化合物庫不同之處在於每一個化合物都在分子水平連接有一段特異的DNA片段來記錄化合物結構相關信息。

目前，DNA編碼化合物庫作為新葯篩選的一種強有力的工具已經越來越被製藥公司及科研院所所重視。將活性靶點蛋白和DNA編碼化合物庫孵育，親和力強的化合物與蛋白結合；親和力弱或不結合的化合物被除去；由於化合物與DNA編碼信息一一對應，可以通過高通量測序技術得到高親和力化合物的結構信息；重新合成不帶DNA標籤的化合物後進行活性驗證及結構優化，得到苗頭化合物，大幅提高了新葯篩選的效率。於此同時，隨著DNA編碼化合物庫庫化合物數量的增加，其試用的靶點範圍也從相對較簡單的靶點覆蓋到包括蛋白-蛋白相互作用的靶點、表觀遺傳等相對較難的靶點。

DNA編碼化合物庫技術已然成為當下新葯篩選的熱點，GSK（葛蘭素史克），X-chem（美國），Nuevolution（丹麥）， HitGen（中國） ，Ensemble（美國），DiCE Molecule（美國），Vipergen（丹麥）都使用DNA編碼化合物庫篩選技術從事新葯篩選。但是就全球規模化對外提供DNA編碼化合物庫篩選服務的僅有三家公司（X-Chem，nuevolution 和HitGen）。成都先導作為其中之一也是第一家利用DNA編碼化合物庫篩選技術從事新葯研發的公司，目前其擁有逾60億的DNA編碼化合物可供篩選。內部在研新葯項目20餘項，涵蓋腫瘤，心血管，炎症/呼吸道，代謝類及眼科疾病等領域。

利用這項技術已經篩選出了許多性質優異的苗頭化合物，其中進展最快的是治療慢性阻塞性肺病的GSK2256294，已經完成了I期臨床，另有數個未公開的研究項目進展良好。

這些技術都是科學家在總結現有經驗的基礎上進行延伸和發展的結果，為了更加快速高效得到新葯苗頭化合物，從而得到具有劃時代意義的新葯，是我們每一個製藥人的目標。

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