腫瘤免疫療法是通過激活人體免疫系統來控制和清除腫瘤的一種治療方法。現已在越來越多的癌症治療中被證實是有效的。然而，腦膠質瘤的免疫治療仍舊是一個難題，美國國家癌症中心(NCI)癌症評論對目前腦膠質瘤的免疫治療現狀進行了總結。

研究背景

數十年來，研究者一直在努力開發治療腦膠質瘤的新方法，但療效並不顯著。數據顯示，大多數這類腦癌患者壽命不到2年。於是研究人員把希望寄託在免疫療法上。但在早期研究中，一些在小實驗中效果明顯的免疫治療卻在大型的三期臨牀試驗中看不到應有的療效。約翰·霍普金斯大學西尼·金梅爾綜合癌症中心(Johns Hopkins University Sidney Kimmel)的腦腫瘤免疫治療項目的負責人Lim博士說：“即便失敗了，也並非全無希望，事實上，前幾年我們一直止步於II期臨牀試驗，現在我們已經在嘗試III期臨牀試驗了，這個進步真是鼓舞人心！”

約翰·霍普金斯大學

腦腫瘤免疫治療項目的負責人

Michael Lim 博士

Michael Lim博士在2017年9月份曾參加『樂美好醫』大數據國際醫療中國行-2017年秋季-北京站的活動。詳細信息，戳這裏；詳細專家簡歷，戳簡歷。研究人員對腦膠質瘤的免疫治療前景頗爲看好。但同時，他們也意識到一個重要問題：如何應對大腦和腦膠質瘤帶來的艱鉅挑戰。NCI癌症研究中心神經腫瘤科主任Mark Gilbert說：“我們研究的是腫瘤史上最難治療的疾病之一，我們將開創一個全新的領域。”

NCI癌症研究中心 神經腫瘤科主任

Mark Gilbert 博士

免疫療法遇到的難題

血腦屏障

所有針對腦瘤的治療方法都必須克服一個人體自身的障礙：血腦屏障。

這一層緊密堆積的特殊細胞是用來保護大腦免受血液循環中病毒和毒素入侵。但是這個屏障並不能自動區分好壞，它也會阻止癌症藥物進入大腦。

#大腦免疫環境

大腦的免疫環境與其他器官不同，它的免疫細胞不易對腫瘤產生免疫應答反應。

腦膠質瘤似乎也會減弱免疫反應。

類固醇常用於控制潛在的腦腫脹和減弱治療腦膠質瘤產生的副作用，它也會干擾免疫反應。

例如，第一次對腦膠質瘤免疫檢查點抑制劑的III期臨牀試驗（Checkate 143）的結果表明，與接受靶向治療Avastin的受試者相比，檢查點抑制劑Opdivo未能增加晚期腦膠質瘤患者的壽命。

在接受Opdivo的受試者中，約有40%患者同時服用了類固醇，這意味着他們可能無法對腫瘤產生免疫反應。

無法準確判斷治療效果

判斷一種免疫治療藥物對腦膠質瘤是否有效是很困難的。

因爲像MRI這樣標準的成像技術只能看到腦部腫瘤在治療後的體積變化，但很難分辨是由腫瘤的生長還是積極的免疫反應引起的炎症所致，這種現象被稱爲“僞進展”。

在後一種情況下，可能會因誤診而中斷事實上有效的治療。

免疫檢查點抑制劑

儘管之前Checkate 143試驗的結果令人失望，但研究者們並沒有放棄。

FDA已經批准了檢查點抑制劑應用於多種癌症，而且檢查點抑制劑是腦膠質瘤中應用最廣泛的免疫療法。

#生物標記物

在大多數癌症中，只有少數患者對免疫檢查點抑制劑有反應。

於是研究者們從不同癌症類型患者的檢查點抑制劑的臨牀試驗中深入分析，發現了潛在的生物標誌物，可能會篩選出哪些患者最有可能對這些藥物作出反應。

杜克大學醫學中心神經外科主任John Sampson博士說：“這一篩選過程最終可能會在腦膠質瘤的不同免疫治療方法中起效，希望我們能從正在進行的試驗中找到預測是否有效的生物標誌物。”

John Sampson 博士

聯合治療

研究者們正在嘗試將檢查點抑制劑與其他治療方法結合。動物研究表明，這些免疫治療組合可能會發揮關鍵作用。

例如，NCI的神經腫瘤學專業組已經啓動了幾個早期人體試驗，來測評免疫治療組合的療效。

Gilbert 博士說：“我們不僅會用標準的成像掃描來監測患者的治療反應，還將進一步採取有效措施，來減少把免疫反應誤認爲是腫瘤生長的可能性。通過影像學在疾病方面的應用，更準確地評估是否是由對腫瘤的免疫反應而引起的炎症。”

疫苗和病毒

#疫苗

Lim博士解釋說：“我們現階段主要研究的治療疫苗是使用樹突狀的免疫系統細胞，這種細胞能協調免疫反應。專爲個別病人設計，並且使用的是病人自己的細胞。”

一種被稱爲rindopepimut的樹突狀細胞疫苗在小規模的早期臨牀試驗中結果很好，但在大型III期試驗中,並沒有提高晚期腦膠質瘤患者的存活率。

#病毒

一種名爲DCVax-L的樹突狀細胞病毒（CMV）感染後能產生抗原。CMV是一種很常見的病毒，在40歲及以上人羣中傳播。

Sampson博士說：“由於一些不明原因，腦膠質瘤細胞比普通細胞更傾向於表達這些CMV抗原。而且在一些試驗中，我們成功的讓一些腦膠質瘤患者的壽命延長到2至5年。”

Okada博士說：“雖然目前對溶瘤病毒的研究尚淺，只進行了一些小型臨牀試驗，但溶瘤病毒的研究前景十分樂觀。最初腫瘤病毒被認爲是直接感染和殺死癌細胞，現在看來，這些病毒也能像疫苗一樣刺激對腫瘤的免疫應答反應。”

溶瘤病毒工作機制簡圖

溶瘤病毒正在被測試成腦膠質瘤的潛在治療方法，包括單純皰疹病毒I型的形式。

在最近的一項溶瘤病毒試驗中，直接將DNX-2401注射到幾位晚期腦膠質瘤患者的原發腫瘤中，腫瘤至少縮小95%，治療後有5例存活3年以上。

在2018年2月召開的腦癌免疫治療會議上，Okada博士在總結了幾個類似的腫瘤病毒小試驗的結果後，發現約有20%的腦膠質瘤患者在治療後可存活3年或更長時間。

他說：“試驗終於有了新進展，這些早期研究似乎證實了溶瘤病毒確實起作用，而且一些試驗中溶瘤病毒是通過刺激對腫瘤的免疫反應起作用。腫瘤樣本顯示，治療前患者體內的免疫細胞水平很低，被稱爲‘冷’腫瘤，治療後的免疫細胞水平很高，被稱爲‘熱’腫瘤。很明顯，這些療法可以將冷的免疫環境轉變爲熱環境。”

CAR-T細胞療法

CAR-T細胞作用於膠質瘤細胞

嵌合抗原受體CAR-T細胞針對腦膠質瘤的另一種免疫治療形式。

它涉及一個複雜的過程，即從患者身上收集T細胞，並在實驗室進行修飾，在其表面會產生一種特殊的受體，可與腫瘤細胞表面的特定抗原結合。改良後的T細胞經培養後注入患者體內，這種試驗通常是一次性的。

目前對CAR-T細胞的修飾大多數是以突變後的異種蛋白EGFRvIII爲靶標，剛好腦膠質瘤細胞傾向於過度表達蛋白EGFRvIII。

Okada博士說：“雖然以EGFRvIII爲靶標的CAR-T細胞的臨牀試驗尚未表明可以縮小腦膠質瘤或提高患者的壽命。但有一些證據表明，這種療法可以在大腦中產生免疫反應。”

下一步工作就是使CAR-T細胞強大到足以殺死腫瘤細胞。

一些研究小組認爲，僅在腫瘤細胞上識別單一抗原的CAR-T細胞可能還不夠。

貝勒醫學院的研究人員開發了一種雙特異性CAR-T細胞，不僅能吸引CMV感染的細胞，而且能識別HER 2蛋白。

而約80%的腦膠質瘤細胞過度表達HER 2蛋白，這種蛋白在乳腺癌的治療中起到了關鍵作用。

近來研究得到的三價T細胞則是針對HER 2和其他兩種常見的腦膠質瘤抗原IL13Rα2和EphA 2而設計的。正在利用這兩種多靶點的CAR-T細胞進行臨牀試驗研究。

尋求突破

Okada博士強調任何進展都需要時間，必須在早期工作的基礎上繼續發展和學習。

例如，他和一組神經腫瘤學研究人員開發了一個指導系統，以改進腦癌患者免疫治療反應的評估。

這個名爲伊朗的系統，試圖解決現有方法在對腦腫瘤患者的免疫治療反應測量方面的一些侷限性。標準可能會不斷變化，需要根據免疫療法的類型來調整。

Sampson 博士表示要理解該領域的發展方向需要投入時間、精力和耐心，免疫治療對腦膠質瘤是有效的，目前要做的是努力證明這一點。

腦膠質瘤的研究進展

自2000年以來，美國聯邦政府投入“腦膠質瘤”的總經費達16億美金，有320個機構，共開展了4713個項目。該方面的專家約1145人，專家地圖分佈如下：

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