文| 菠蘿

　　（一）

　　對很多中國肺癌患者而言，奧希替尼(Osimertinib，商品名泰瑞沙)是個家喻戶曉的明星藥物。早在2017年3月正式在中國大陸上市之前，患者就已經非常熟悉它以前的小名：AZD9291。

　　這是一個治療肺癌的第三代EGFR靶向藥物，由於效果好，很多人稱它是“神藥”。

　　以往，奧希替尼的標準用法，是EGFR基因敏感突變患者的“二線治療”，也就是患者使用一代靶向藥（比如易瑞沙，凱美納）耐藥後使用。約有一半使用一代靶向藥的患者會因爲出現T790M突變而耐藥。這個時候，使用奧希替尼效果很好，遠超化療，因此受到患者的極大追捧。

　　對很多人而言，最好的東西應該留到最後用。因此，先用一代靶向藥，然後把奧希替尼留到耐藥後使用（二線治療），似乎是最合理的。

　　但越來越多專家開始探討一線使用奧希替尼的可能性。

　　因爲真正能二線治療中從奧希替尼獲益的肺癌患者比例不夠多。

　　爲啥呢？

　　原因不止一個，也可能因爲身體狀態不好等不到二線，可能因爲耐藥後沒有T790M突變，也可能有T790M突變，但檢測出現了假陰性而漏掉了，等等。

　　事實上，無論是臨牀試驗中，還是真實世界研究，都發現絕大多數EGFR突變肺癌患者，在對一代藥物耐藥後根本用不上三代藥物！

　　在奧希替尼的全球研究中（代號FLAURA），一線使用一代靶向藥的患者，耐藥後只有46%的患者進行了二線治療，而其中只有43%的患者檢測出T790M突變，並最終用上奧希替尼。

　　46% x 43%=20%。

　　也就是說，5個攜帶EGFR敏感突變的患者中，只有1個最終用上了三代藥。

　　真實世界數據如何呢？也差不多。

　　比如，來自日本的研究顯示，在所有對一線EGFR靶向藥耐藥的患者中，只有25.8%的患者檢測出T790M突變，而最終用上奧希替尼的患者人數只有23.7%。

　　依然1/4都不到！

　　看到這個圖，很多人會問：不是說有一半左右耐藥患者都有T790M突變麼？爲啥在真實世界研究中，檢出T790M突變患者比例這麼低呢？

　　主要是因爲很多患者一線治療後，由於體質下降等因素，進展後不能或不願再做組織穿刺，只能用無創的血液檢測。它相對組織檢測而言，難度更大，假陰性率更高，所以可能漏掉一些有T790M突變的患者。

　　總而言之，無論臨牀研究，還是真實世界數據，奧希替尼只用於二線的話，能幫到的患者比例其實只是一小部分，不到25%。

　　爲什麼研究奧希替尼的一線使用？最核心的目的，就是想看看剩下那75%左右的EGFR敏感突變患者，有沒有可能從中獲益。

　　從理論上講，奧希替尼可以做一代靶向藥能做的幾乎所有事情，而且還有新功能，如果患者初診爲EGFR突變肺癌後就直接用上奧希替尼，會不會讓更多人從奧希替尼獲益？更重要的，有沒有可能延緩耐藥的發生？

　　這就像有兩盤菜，一盤開胃小菜（一代藥），另一盤招牌熱菜（三代藥）。我們習慣了兩個菜都點，先喫開胃涼菜，沒喫飽再喫熱菜。但有人好奇，如果直接喫熱菜，會不會其實喫得更飽，滿足感更強？

　　對於初診的患者，下面兩個方案到底應該怎麼選？

　　先用一代（或二代），耐藥後用三代或其它藥物。

　　直接用三代，耐藥後用其它藥物。

　　要回答這個問題，需要兩方面的重要數據：

　　1：用於一線治療的時候，奧希替尼是不是比一代藥物更好？

　　2：用於一線治療的時候，一直使用奧希替尼，患者是不是比一代藥物+奧希替尼活得更好更久？

　　（二）

　　第一個問題的答案很明確：是！奧希替尼在一線治療中完爆一代靶向藥物。

　　在3期大型雙盲臨牀研究FLAURA中，五百多名（60%以上亞裔）有EGFR敏感突變的新診斷肺癌患者被平均分爲兩組，一組接受目前的標準治療（一代靶向藥），一組接受奧希替尼。

　　結果奧希替尼完勝！

　　中位無進展生存時間：奧希替尼18.9個月，標準療法10.2個月，提高了整整8.7個月。

　　中位持續緩解時間：奧希替尼17.2個月，標準療法8.5個月。

　　顯著副作用發生比例：奧希替尼34%，標準療法45%。

　　所以，毫無疑問，奧希替尼比一代靶向藥物更優。療效更好，顯著副作用更少。因爲效果顯著，研究被髮表在了權威的《新英格蘭醫學雜誌》上。

　　基於這個數據，FDA直接批准奧希替尼用於EGFR敏感突變肺癌的一線治療。

　　更爲重要的是，奧希替尼對於有腦轉移的患者效果也很好，這和一代藥物有本質差異。

　　EGFR突變肺癌患者，容易發生腦轉移，但一代EGFR靶向藥物，突破血腦屏障能力弱，進入大腦的比例低，因此對腦轉病竈效果不佳。在動物試驗中，科學家發現奧希替尼可以更好地突破血腦屏障，對腦轉移也能起效！

　　很幸運，臨牀試驗也證明確實如此！面對腦轉移患者，一線治療用奧希替尼，中位無進展生存達到了15.2個月，而1代靶向藥物是9.6個月。

　　因此，如果在診斷的時候就已經發現腦轉移，那麼一線就使用奧希替尼，儘快控制腦轉移腫瘤生長，看起來是更好的選擇。

　　對於這些人，涼菜就別喫了，直接上正餐更好。

　　但如果沒有腦轉移呢？

　　這時一代藥物是有效的，所以情況就要複雜一些了。如何選擇，取決於剛纔第二個問題答案。

　　“一線就使用奧希替尼，患者是不是比一代藥物+奧希替尼活得更好更久？“

　　這個數據會由代號爲FLAURA的大型臨牀研究提供，目前最終數據還沒有公開，預計在今年9月的歐洲腫瘤年會上能看到。但從目前的趨勢來看，一線使用奧希替尼的患者，無疾病生存期延長了近一倍，而總生存率曲線和對照組已經明顯分開，相比一代靶向藥，中期分析顯示一線使用奧希替尼顯著降低了37%的死亡風險，領先優勢明顯。

　　不出意外的話，將給患者帶來一個好消息。

　　（三）

　　雖然大家還在等待最後的生存期數據，但奧希替尼成爲一線用藥選擇，看起來已經是不可阻擋的趨勢。

　　2018年初，FDA已經批准了奧希替尼用於EGFR敏感突變肺癌的一線治療。很快，美國的肺癌治療指南里，奧希替尼被列爲一線治療的推薦藥物。

　　在最新的2019 V3版NCCN指南中，EGFR突變晚期肺癌患者的一線治療有五種藥物可選用：奧希替尼、吉非替尼、厄洛替尼、阿法替尼以及達克替尼。五種藥物中，奧希替尼獲得優先（preferred）推薦，這是該指南歷史上第一次出現EGFR靶向藥物的優先推薦。

　　隨後，奧希替尼又相繼被歐洲ESMO指南，亞太肺癌指南和日本肺癌指南列爲一線治療推薦，甚至是優先推薦。

　　那咱們中國呢？

　　現在中國EGFR基因敏感突變的肺癌患者有多個藥物可以選：一代的易瑞沙，凱美納，特羅凱，二代的吉泰瑞，和三代的泰瑞沙。

　　另一個二代藥物達克替尼應該也快上市。

　　2018年，奧希替尼在中國已經提交了一線治療申請並進入快速審批通道，不出意外的話，相信很快就會有結果。如果獲批，相信它會成爲EGFR敏感突變晚期肺癌患者的一線標準治療。

　　但同時，我不認爲奧希替尼會取代全部其它靶向藥物。

　　藥物選擇是個複雜的決定，需要考慮病情，患者狀態，療效，副作用，經濟，醫保等綜合因素。因爲這些原因，中國會是多個藥物共存的情況。對患者而言，選擇多固然頭疼，但比沒藥用好多了，算是個幸福的煩惱。

　　總之，奧希替尼的故事告訴我們，好藥不一定要留到最後用，就像熱菜不一定留到最後喫。科學使用藥物，讓患者活得更久，活得更好，和腫瘤長期共存，纔是我們的終極目標。

　　致敬生命！

　　參考文獻：

　　1.Soria JC etal.Osimertinib in Untreated EGFR-Mutated Advanced Non-Small-CellLung Cancer.N Engl J Med. 2018 Jan 11;378(2):113-125.

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　　3.NCCN Clinical Practice Guidelines inOncology.Non-Small Cell Lung Cancer.Version 3.2019-January 18,2019.

　　4. IASLC 19th World Conference on LungCancer.abstract MA15.11 A. Chiang. et al.REAL WORLD BIOMARKER TESTING ANDTREATMENT PATTERNS IN PATIENTS WITH ADVANCED NSCLC RECEIVING EGFR-TKIS.2018September 23-26.

　　5. Y.-L. Wu et al.D. Planchad et al.Metastaticnon-small cell lung cancer: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis,treatment and follow-up. Annals of Oncology 00: 1–3, 2019.

　　6. Pan-Asian adapted Clinical PracticeGuidelines for themanagement of patients with metastatic non-small-cell lungcancer: a CSCO–ESMO initiative endorsed by JSMO, KSMO, MOS, SSO and TOS.Annalsof Oncology 30: 171–210, 2019

　　7. 第1部．肺癌診療ガイドライン 2018年版Ⅱ．非小細胞肺癌（NSCLC）https://www.haigan.gr.jp/guideline/2018/1/2/180102070100.html#7-1

　　8.https://www.esmo.org/Oncology-News/ELCC-2018-News-New-Data-Support-First-Line-Osimertinib-in-Patients-with-NSCLC-and-Sensitising-EGFR-Mutation

　　*本文旨在科普癌症新藥背後的科學，不是藥物宣傳資料，更不是治療方案推薦。如需獲得疾病治療方案指導，請前往正規醫院就診。