間葉幹細胞的發展

間葉幹細胞是1970年代，由美國國家衛生研究院(NIH)的俄國科學家Alex Freidenstein首次在老鼠的骨髓中發現，與造血幹細胞同時存在。1980年代，英國牛津大學教授Owen首次進行骨髓的體外培養，發現此細胞與懸浮型的造血幹細胞不同，是具有貼附性且形成群落的紡錘狀細胞。1990年代，美國科學家Caplan命名此細胞為間葉幹細胞(Mesenchymal stem cell, MSC)，並於1999年正式將多年研究，發表在醫學權威期刊--科學(Science)上。

      

間葉幹細胞的特性

科學家持續不斷的研究間葉幹細胞的特性，主要可規列以下五種： 

1. 多重分化能力

間葉幹細胞除了可分化同為中胚層的細胞外，亦可分化成外胚層和內胚層的細胞。目前發現，間葉幹細胞可分化成外胚層的神經細胞，中胚層的硬骨、軟骨、肌肉、脂肪細胞和內胚層的肝臟、胰臟胰島細胞。

2. 易於體外培養

間葉幹細胞存在許多組織當中，例如骨髓、臍帶、臍帶血、羊水、胎盤和脂肪組織，但由於間葉幹細胞在各種組織存在數量極少(如：骨髓中為0.01％~0.001％)，因此分離後需要體外增殖至適當數量，才能作為細胞製劑。

3. 輔助造血幹細胞的植入

間葉幹細胞可以分泌造血生長因子，幫助造血幹細胞的血球生成(Hematopoiesis)，因此可以縮短細胞植入的時間，增加細胞的植入率。

4. 調節免疫反應

間葉幹細胞具有免疫調節的功能，可以調控抑制性T淋巴球，達到免疫抑制的功效，因此可以減緩移植物抗宿主疾病(GVHD)。

5. 組織工程

間葉幹細胞的高度分化能力，可於體外增生培養後，經由特定的細胞激素刺激，分化成特定組織，再進行移植修補

間葉幹細胞與造血幹細胞的共同移植

針對患有惡性疾病的病患，單獨移植造血幹細胞會有細胞數量(Cell Dosage)和配對吻合度(HLA Typing)的問題，影響移植的成功率和植入所需要的時間，由於間葉幹細胞具有「輔助造血幹細胞的植入」和「調節免疫反應的能力」，因此科學家開始研究間葉幹細胞與造血幹細胞共同移植的功效.

(1)      骨髓間葉幹細胞與周邊血幹細胞的共同移植

間葉幹細胞與造血幹細胞共同移植幫助細胞的植入，最先在免疫不全的老鼠(SCID mice)身上被證實，隨後開始進入人體的臨床試驗(Phase I/II)。科學家首先利用骨髓間葉幹細胞與周邊血造血幹細胞進行共同移植，試驗14位患有白血病與貧血等的血液惡性病童，其移植的間葉幹細胞與造血幹細胞來源同為父母雙方中的一方，因此細胞表面抗原(HLA)的基因型只有病童一半的吻合度(haploidentical-)，但因為間葉幹細胞具有免疫調節的能力，可減緩GVHD，因此造血幹細胞都能成功植入(見下表)。

 

資料來源：Lynne et al, Blood 2007 110：2764-2767

(2) 骨髓間葉幹細胞與臍帶血幹細胞的共同移植

科學家利用同為來自父母骨髓的haploidentical MSC，與非親屬的臍帶血幹細胞進行共同移植，試驗15位患有高危險的急性白血病病童。每位病童接受體外增生培養的間葉幹細胞(5x10⁶/kg)，4小時後再接受異體臍帶血移植(1x10⁷/kg)，移植後都無任何嚴重副作用、感染和慢性GVHD的情形，因此具有安全性，且病患的嗜中性白血球植入率在一個月內達到100%(下圖左)；另外，血小板的植入時間平均為53天(下圖中)，三年的總存活率為75%(下圖右)，高於只接受臍帶血移植的對照組(Control)。

 資料來源： MacMillan et al,BBMT 2009 43：447-457

(3) 臍帶間葉幹細胞與臍帶血造血幹細胞的共同移植

從骨髓分離間葉幹細胞具有侵入性和感染的機會，且細胞較為成熟，複製與分化能力有限，因此科學家轉向利用臍帶分離出較原始的間葉幹細胞。細胞實驗發現(見下表)，臍帶間葉幹細胞(UC-MSC)比起骨髓間葉幹細胞(BM-MSC)能分泌較多的血球生長因子(如：GCSF,GM-CSF)，因此與臍帶血造血幹細胞共同培養，有更多的血球細胞群落生成；另外，在動物實驗發現(見下圖)，臍帶間葉幹細胞與臍帶血共同移植，比起臍帶血單獨移植(單核球MNC或造血幹細胞CD34⁺)，在骨髓(Marrow)與周邊血(Peripheral Blood)都出現較高的血球細胞(CD45⁺)植入率。

  資料來源︰Friedman et al, BBMT 2007 13︰1477-1486

  

臍帶與臍帶血的共同儲存

目前，臍帶間葉幹細胞與臍帶血造血幹細胞共同移植的臨床試驗正在進行當中，相信未來也能看到較佳的療效。臍帶與臍帶血過去被視為醫療廢棄物，現在都成為珍貴的醫療資源。臍帶與臍帶血都含有最原始的幹細胞，複製與分化能力均佳，能各自生成身體不同組織的細胞，也能共同移植達到一主一輔的功效。取得臍帶與臍帶血幹細胞的侵入性和汙染率低，取得容易也方便保存，因此建議準父母能為孩子共同儲存寶貴的臍帶與臍帶血。