今日，癌症免疫治療領域再次迎來重大突破！

美國Sanford Burnham Prebys醫學研究所等全球多家研究中心的40多位醫學專家聯合發表了一項研究成果，首次描述腸道微生物影響免疫治療背後存在的具體分子機制，其中生物體內的應激反應“未摺疊蛋白反應（UPR）”居然起到了關鍵作用！

這項研究不僅坐實了腸道微生物與免疫治療之間關係，還爲免疫療法中患者的分層提供了有效的生物標誌物。

值得注意的是，這些專家找到了11種腸道微生物，能有效激活腫瘤模型小鼠的免疫系統，增強其抗腫瘤免疫反應。這項成果發表在國際頂級學術期刊《自然通訊》上。

我們知道，雖然免疫檢查點抑制劑對於癌症的治療有着良好的效果，但是並非所有的癌症患者都有效。

例如，對於黑色素瘤的患者而言，只有大約40%的患者治療有效。不僅如此，許多患者在接受免疫治療藥物後可能出現不同程度的免疫相關不良反應，並出現不得不提前終止治療的情況。

因此，提前預測患者是否適合接受免疫檢查點抑制劑治療就顯得十分重要。

越來越多的研究提示，腸道微生物在免疫治療的療效中或許起着決定性的作用，但是具體的分子機制卻一直不得而知。於是，這也成爲了科學家們一直在探索的難題。

當前這項研究的發現，起源於研究人員對缺乏RNF5基因小鼠的觀察。

RNF5是一種泛素連接酶，不僅能清除機體內異常摺疊或受損的蛋白質，還能控制大名鼎鼎的幹擾素刺激基因（STING）表達。雖然缺乏RNF5的小鼠沒有任何外在的疾病指徵，但是卻能明顯抑制注入體內黑色素瘤細胞的生長。

RNF5基因缺陷抑制腫瘤生長

研究人員進一步的分析發現，增強的抗免疫效應涉及小鼠的Toll樣受體（TLRs）和腸上皮細胞的多種組分，而以往研究已經證實，腸上皮細胞受到腸道微生物的調控！

研究人員用了兩個重要實驗確認了這和腸道微生物的確有關。

首先，接受混合抗生素治療的模型小鼠腫瘤抑制能力減弱，這表明腸道微生物在控制腫瘤的生長中起到了關鍵作用。

而將模型小鼠和正常小鼠共同飼養後，小鼠腸道菌羣的特異性逐漸降低，模型小鼠的腫瘤抑制能力居然也同樣逐漸消失！

這再一次表明缺乏RNF5的小鼠，獨特的腸道微生物組分在抑制腫瘤的生長中起到了重要作用！

不同小鼠腸道微生物富集程度

那缺乏RNF5的小鼠到底發生了什麼樣的變化？鑑於RNF5的功能，研究人員分析了相關的內質網應激標誌物表達，以及未摺疊蛋白反應（UPR）通路。

結果顯示，RNF5基因敲除的腫瘤小鼠，UPR關鍵組分（sXBP1，ATF4和BiP）的表達顯著減少，而UPR信號通路的變化誘導了腸道微生物組成以及免疫反應程度的同時變化！

通過生物信息學的方法，研究人員鑑定出了缺乏RNF5的小鼠腸道中富集的11種與腫瘤減小相關的腸道微生物，這11種菌株移植入腸道無菌的小鼠體內後，小鼠不僅抗腫瘤免疫應答顯著增強，而且腫瘤的生長明顯減慢！

11種抑制腫瘤生長的腸道微生物

值得注意的是，免疫檢查點抑制劑治療有效的患者，體內的UPR表達水平同樣是下降的！這表明，UPR或許能用於腫瘤患者的分層。

爲了證明小鼠中的這些發現同樣適用於人體，研究人員獲取了接受免疫檢查點抑制劑治療的三組轉移性黑色素瘤患者的組織樣本。

他們發現，UPR相關組分表達的減少的確與治療的反應程度有關，這表明UPR有極大的潛力成爲患者是否適合接受免疫檢查點治療的預測標誌物。

接下來，研究人員計劃確定具體是腸道微生物產生的哪些物質減緩了腫瘤的生長，以及這些代謝物質用於增強抗腫瘤免疫治療的效果如何。

未來，這些腸道微生物的代謝物質或許可以作爲腸道益生元用於腫瘤患者的治療。

參考資料

Gut microbiota dependent anti-tumor immunity restricts melanoma growth in Rnf5?/? mice