古往今來的悲劇都無法形容的疾病-----硬皮病是什麼樣的？
系統性硬化症/硬皮病是一種讓人恐懼的少見病。
現代臨牀醫學開創者，偉大的 William Osler 爵士曾經這樣說：
硬皮病是人類最可怕疾病之一……像木乃伊一樣被包裹在收縮的皮膚鋼殼裡，這是古往今來的任何悲劇都不足以形容的命運。
當然在今天，隨著人們對硬皮病認識的深入，該病的整體預後有了較大改觀。
一，術語與分類
通常，我們會用皮膚硬化樣疾病（scleroderma disorders）來描述皮膚增厚硬化的一大類疾病。皮膚硬化樣疾病實際上包括：
- 系統性硬化症（Systemic sclerosis /scleroderma，SSc) ；
- 侷限性硬皮樣病（Localized scleroderma）。
然而，雖然系統性硬化症（SSc）有「系統性」（Systemic）這個定語，但它卻包括瞭如下細分類：
- 瀰漫性硬皮病 (diffuse SSc)；
- 侷限性硬皮病 (limited SSc)；
- 無皮膚硬化的 SSc，該病患者僅存在內臟受累；
- 環境誘發的硬皮病；
- 重疊綜合徵，在該綜合徵中，SSc 的特點與其他風濕病的表現共存，
必須注意到，侷限性硬皮樣病（Localized scleroderma）跟侷限性硬皮病 (limited SSc) 不是一回事。使用英文時是不容易誤解的，因為前者的修飾詞是 Localized ，而後者是 limited 。
為了避免混淆，筆者在後面討論時將 limited SSc 翻譯為「限制性硬皮病」，而非習慣的「侷限性硬皮病」。類似做法，Localized scleroderma 被翻譯為「侷限性硬皮樣病」，而非習慣的「侷限性硬皮病」。
二，簡單概述
風濕病學主要討論的是系統性硬化症（Systemic sclerosis /scleroderma，SSc) 。故今天我們的主題是 SSc，而非其他硬皮樣疾病。
SSc 的發病率和患病率還不夠清楚。由於診斷分類標準的演變。我們不能很可靠地比較該病的流行狀況。
通常認為 SSc 的發病率數據是每年 0.6-122 例/100 萬。美國和澳大利亞的發病率較高，而歐洲和日本的發病率偏低。
不同族裔的流行情況，患病特徵都有不同。目前發現黑人發病率最高，亞裔發病率偏低。女性更易患病，且男女的臨牀特徵似乎也存在差異。
2011 年臺灣健康保險中心和死亡人員登記處共同研究數據表明，臺灣地區 SSc 的年發病率約為 10.9/100 萬人，患病率約為 56.3/100 萬人。考慮到 2013 年新的 SSc 分類標準大幅度減少漏診情況，因此實際發病率數據可能會更高。
很可惜的是，並沒有可靠的中國大陸流行調研數據。
目前清楚，SSc 主要臨牀表現來自如下組織學改變：
- 慢性炎症；
- 不同程度的膠原沉積，或者說纖維化；
- 血管閉塞。
已肯定，免疫學因素參與其中。但到底具體如何參與還不夠清晰。
三，臨牀表現簡覽
不同類型 SSc 有各自不同的臨牀特徵、疾病演化和轉歸。因此，同樣診斷 SSc，不同病人的臨牀表現卻有較大差異。醫生應充分了解這種差異性，從而減少誤診和漏診。
曾經命名 SSc 時帶有修飾詞「進展性」（progressivity）。雖然相當部分從指端腫脹起病的 SSc 會緩慢進展，但的確還有很多病人就停留在指端皮膚受累的狀態。
1. 全身表現
疲倦乏力、肌肉痛、關節僵硬疼痛是相對普遍的癥狀。部分人還有抑鬱症、胃口差、體重下降等。
2. 皮膚改變
雷諾現象是 SSc 最典型的預告。除雷諾現象外，手指皮膚腫脹、毛細血管擴張、紅斑、瘙癢、指尖皮膚凹陷是最早癥狀。仔細查體，可以看到甲翳血管改變。
繼續進展則有皮膚增厚和硬化、皮膚潰瘍、鈣化、壞疽等。其皮膚色素沉著過度與色素脫失並存，可出現皮膚色素的鹽和胡椒樣 (salt-and-pepper) 改變。
有些 SSc 病人會很快累及全身皮膚。但也有從手指、手掌緩慢得進展，甚至停滯在某個階段而不再擴大。
3. 骨骼肌肉
肌腱和關節周圍結構附近的纖維化可導致關節疼痛、僵硬和攣縮。手指攣縮最為常見，但也累及腕關節、肘關節和踝關節。少部分病人會有指端缺血壞死，乃至指端溶解。也常伴有肌痛、肌炎，是為重疊綜合徵（Overlap Syndromes）。
4. 胃腸道
幾乎所有 SSc 病人都有胃腸道受累。但有癥狀的不到一半。主要的癥狀有：吞嚥困難、食管梗阻、燒心、聲音嘶啞、吞嚥後咳嗽；也可以帶來腹脹、便祕和腹瀉交替、假性梗阻、吸收不良等。口咽部粘膜血管擴張、胃竇血管擴張會帶來慢性胃腸道出血，這是貧血原因之一。
5. 肺部
主要是帶來間質性肺病和肺血管疾病。間質性肺病有勞力性呼吸困難、乾咳等癥狀，嚴重者可進展到靜息下也有呼吸困難。肺血管病變的主要形式是肺動脈高壓 (PAH)，表現為勞力性呼吸困難和活動耐量降低。
SSc 病人比普通人更容易得肺癌，實際上 SSc 也增加其他癌症風險。
6. 心臟與腎臟
SSc 可以帶來心包炎、心肌病與心肌纖維化、冠心病、心律失常等。不少病人死於心力衰竭。
SSc 很少帶來大量蛋白尿（除非合併其他風濕病），主要是腎血管病變、腎纖維化。所以主要是高血壓、血肌酐上升等。嚴重者可有硬皮病腎危象。但 ACEI 藥物的普遍使用以經讓硬皮病腎危象很少見到。
7. 其他
神經系統的：神經卡壓病、腦卒中；男性的勃起功能障礙、女性的性交痛等。
8. 重疊綜合徵
SSc 常跟其他風濕病並存。比如跟系統性紅斑狼瘡、炎症性肌病等。這個情況下還會有其他疾病的臨牀徵象。目前研究認為，重疊狀態更常見，而單純的SSc比較少見。將在後面專門發文章討論重疊綜合徵（Overlap Syndromes）。
四，檢驗與檢查
超 95% 的 SSc 病人有抗核抗體陽性。SSc 病人多數有 3 大抗體：
- 抗拓撲異構酶Ⅰ(抗 Scl-70) 抗體
- 抗著絲點抗體 (anticentromere antibody, ACA)
- 抗 RNA 聚合酶Ⅲ抗體
通常來說，這三個抗體的特異性很高，但敏感性較差。而且它們之間相互排斥。因此很少在同一個人身上出現。抗 Scl-70 抗體、抗 RNA 聚合酶Ⅲ抗體表現瀰漫性 SSc，預後相對差，尤其是抗 RNA 聚合酶Ⅲ抗體；而 ACA 主要是限制性 SSc，整體預後良好。
還有其他抗體，分別有：
- 抗 Th/To 抗體：限制性改變。肺纖維化、下消化道癥狀
- 抗 PM/Scl 抗體：限制性該病。肺纖維化、指端溶解，少數有肌炎；
- 抗 U3-RNP 抗體：瀰漫性改變。預後不良。
- 抗 U1-RNP 抗體：重疊/混合。中國人相對常見，預後良好。
- 抗 B23 抗體：肺動脈高壓相關。部分病人為抗核抗體陰性。
除抗體檢查協助診斷，還需評估各個臟器損傷。比如抽血化驗評估肝腎臟器受損情況；為評估心肺功能而行肺功能檢查、高解析度 CT、心臟超聲，乃至右心導管術測肺動脈壓力等；
診斷 SSc 時需警惕兩個情況：
- 有約 10% 的無明顯皮膚增厚硬化的 SSc 易被漏診；但會存在皮膚毛細血管擴張、手指缺血性潰瘍和皮膚鈣化等皮膚改變，也會有其他臟器損傷證據。它被命名為無皮膚硬化的 SSc；
- 需警惕其他帶來皮膚硬化的疾病。比如甲狀腺功能低下、糖尿病、POEMS 綜合徵、腎源性系統性纖維化等等。
編輯 | 項飛騰
題圖及配圖來源 | 站酷海洛
參考資料：
1. Kelley and Firesteins Textbook of Rheumatology（第 10 版）
2. Rheumatology（第 7 版）
3. 《Dermatology》（第 4 版，博洛格尼等著）
4. 《Habif Clinical Dermatology》（第 6 版）
5. Rook』s Textbook of Dermatology（第 9 版）
6. 陳響響，丁月，鄒和建，《系統性硬化症的流行病學研究》，上海醫藥 ，2017, 38(z1)
7. Uptodate 臨牀顧問
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