什麼是免疫檢查點？什麼是PD-1/L1?

人體自身的強大的免疫系統時時監控著體外異常物質（比如病毒、細菌和寄生蟲等微生物）和體內異常物質（比如癌變和衰老細胞）的入侵，這些異常一旦被發現，就會立刻調動免疫細胞來清除，這個現象稱為「免疫監視」。

而腫瘤細胞能夠產生一系列變異來偽裝自己，成功躲過免疫系的識別，從而在人體內無限制的生長，這個現象叫做「免疫逃脫」。

腫瘤免疫療法就是通過各種手段，重新調動免疫系統，使其發揮功效，識別並清除「逃脫」的腫瘤細胞的方法。免疫療法相對於直接作用於癌細胞的傳統抗癌藥物，能更加全面的殺滅腫瘤和預防複發，已經成為人類戰勝腫瘤的新希望。

當前腫瘤免疫療法主要有三種思路：癌症疫苗、細胞療法和免疫檢查點抑製劑（ICI）。本文要重點介紹的PD-1/L1抑製劑是ICI目前研究和應用最廣泛的方向。

「免疫檢查點」是人體本身就存在的免疫調節機制：免疫細胞表面有一系列可以抑制免疫細胞殺傷功能的蛋白，這些蛋白在免疫細胞過度激活時引發抑制作用的信號，避免過量免疫反應傷害自身正常細胞。所以，這種現象又被形象的稱作「免疫細胞剎車」。

可以發揮這種抑制免疫細胞殺傷功能的蛋白其實有很多，其中最有名的要數程序性死亡受體1（PD-1）和細胞毒性T細胞抗原-4（CTLA-4）。雖然美國製藥公司施貴寶（Bristol-Myers Squibb）以CTLA-4為靶點開發的免疫療法藥物ipilimumab是最早被FDA審批通過治療癌症的免疫檢查點抑製劑藥物，然而PD-1很快以更出色的抗癌表現以及安全性而被藥廠們青睞。

腫瘤細胞為了偽裝自己躲避免疫細胞的進攻，會大量表達另一種叫PD-L1的蛋白。PD-L1是PD-1的結合蛋白，可以直接觸發PD-1啟動一系列抑制免疫細胞作用的機制。

這就相當於是免疫細胞被腫瘤細胞發現了「軟肋」，所以腫瘤細胞哪怕被免疫細胞認出來了，也能憑著這個招搖過市。這種原本意於保護自身的「免疫檢查點」卻被癌細胞利用，限制了免疫細胞清除癌細胞的功能。

腫瘤細胞通過PD-L1和免疫細胞的PD-1蛋白結合，免疫細胞被抑制（圖片來源：www.pharmaceutical-journal.com Nov 18 2014 by Malni Guha , 編者有改動）

PD-1/L1抑製劑如何治療癌症?

既然癌細胞肆意橫行的原因是免疫細胞被發現了「軟肋」（PD-1），那我們就要想辦法給免疫細胞加上「鎧甲」——阻斷腫瘤細胞的PD-L1和免疫細胞的PD-1結合，阻斷抑制作用的發生。

所以，逆轉免疫衰竭，人們最先想到的思路就是以PD-1等免疫抑制分子為靶標、阻斷「抑制信號」，去掉剎車，一路狂飆，解鎖免疫細胞功能，殺滅腫瘤。

PD-1和PD-L1抑製劑阻斷腫瘤對免疫細胞的抑制作用（圖片來源：www.pharmaceutical-journal.com Nov 18 2014 by Malni Guha , 編者有改動）

雖然目前上市的PD-1/L1抑製劑類藥物品種並不多，但它們對於某幾種癌症，尤其是傳統治療手段已經無法生效的癌症，有著顯著的療效。只是看看下面的數字，是不是已經讓你認同免疫檢查點抑製劑開啟了腫瘤治療新篇章：

● 對於病灶已經轉移，對傳統治療手段（化療、小分子靶向療法）均沒有反應的黑色素瘤患者，PD-1抑製劑類藥物Keytruda可以有效控制30%以上病人的病情。

● 對於病灶已經轉移、鉑類化療手段不起效的惡性肺癌（非小細胞肺癌）患者，相比傳統二線化療藥物docetaxel，PD-1抑製劑類藥物可以延長病人至少3-4個月的存活時間。

● 對於傳統治療手段已失效的霍奇金氏淋巴瘤患者，PD-1抑製劑類藥物可以有效控制約65%的病人病情。

另外，今年5月，Keytruda正式成為美國首個「廣譜抗癌藥」——無論患有何種固體腫瘤，只要檢測病人滿足一定指標（比如：腫瘤細胞如果有某種DNA修復方面的缺陷，腫瘤細胞會產生大量突變基因和蛋白片斷，滿足免疫細胞識別的先決條件），均可以使用Keytruda進行治療。這可以說是腫瘤治療史無前例的開創性突破。

PD-1/L1抑製劑類藥物的發展瓶頸？

細心的你可能已經發現，儘管臨床表現良好，PD-1抑製劑類藥物還是沒能夠成為「癌症終結者」，這是為什麼呢？

很可惜，到現在為止，科學家和醫生們都還在努力探尋問題的答案。在此，我們總結研究比較明確的兩個方向來源。

一、腫瘤細胞自身和腫瘤微環境可以限制PD-1/L1抑製劑發揮作用

  1. 有的自身的基因突變比較少的腫瘤細胞不易被免疫細胞所識別、有的腫瘤微環境因為諸多因素不適宜免疫細胞浸潤或者生存，這樣的腫瘤中原本存在的免疫細胞過少，PD-1/L1抑製劑的激活作用也就被限制；反之，腫瘤內部原本浸潤的免疫細胞越多，PD-1/L1抑製劑對其抗腫瘤效果越好；
  2. 腫瘤自身表達PD-L1越多，PD-1/L1抑製劑對其抗腫瘤效果越好；
  3. 腫瘤本身的其他癌基因也或會影響PD-1/L1抑製劑作用效果（對於Wnt信號通路活躍的黑色素瘤，PD-1/L1抑製劑作用效果比沒有此類癌基因的黑色素瘤更差）。

二、PD-1/L1抑製劑對免疫細胞激活作用的局限性

2016年的The New England Journal of Medicine就講到了這樣一個案例：

某個病人使用PD1抑製劑後，黑色素瘤在九個月內被有效的控制，免疫細胞指標良好。但在用藥350天後突然腫瘤爆髮式反彈，複發的腫瘤內部也再沒有發現功能性免疫細胞的浸潤。與此同時，研究人員還發現，二次複發的腫瘤對PD-1抑製劑毫無反應！

這是為什麼呢？

隨後兩篇2016年發表在Science上的研究闡釋了PD-1失效的機理：

  1. PD-1抑製劑雖然可以在短時間內激活衰竭的免疫細胞的功能，但「細胞走向衰亡的命運無法被PD-1改變」。這相當於是使用PD-1抑製劑可以像興奮劑一樣讓免疫細胞臨時趨於激活狀態，但這樣的效應並不能持久。
  2. 表現出來的效果就是，PD-1抑製劑造成的「免疫T細胞爆發」往往只有一次，「不成功便成仁」。在一次性的治療窗口期中腫瘤不能被完全清除的病人，即使持續使用PD-1抑製劑，往往也不會有持續的效果，甚至面臨T細胞完全衰竭後更糟糕的效應。

  3. 有臨床研究表明，大約只有25%左右的黑色素瘤病人在使用PD-1抑製劑後可以保證腫瘤長期被控制（21個月以上）。

PD-1/L1抑製劑的發展趨勢？

基於PD-1/L1抑製劑目前存在的局限性，PD-1/L1單用研究繼續推進的同時，PD-1/L1抑製劑和其他療法的組合已經漸漸成為目前產業界另一個重要的發展方向。

根據今年EPvantage發表的報告，目前美國FDA批准正在進行的PD-1/L1抑製劑相關的組合療法已經有超過765例，相較於2015年的215例增長了超過兩倍之多！這些組合療法的研究範圍也涉及黑色素瘤、肺癌、頭頸癌、前列腺癌等多種癌症種類。

組合療法增效的原理

PD-1/L1抑製劑組合療法是如何達到「1+1大於2」的效果呢？

這些組合療法的設計主要基於PD-1/L1抑製劑單用的局限性，而有針對性的加強治療效果。

  1. 腫瘤內部如果原本就不存在免疫細胞，使用PD-1/L1抑製劑就如「無本之木」無法發揮激活作用。腫瘤疫苗和細胞療法可以幫助解決該問題，免疫細胞在疫苗的輔助激活下可以更好地識別腫瘤細胞，並且進入腫瘤微環境發揮作用；細胞療法則相當於人為引入免疫細胞。
  2. 細胞凋亡可以引發激活免疫反應。放射性療法和化學療法在殺滅腫瘤細胞時產生大量死亡細胞，這些死亡細胞可以為激活免疫系統提供原料，輔助PD-1/L1抑製劑的作用。
  3. 強強聯合，其他免疫檢查點抑製劑類藥物和PD-1/L1抑製劑連用，可以增強激活免疫細胞的作用，比如之前提到的CTLA-4抑製劑.
  4. 某些腫瘤細胞自身會表達特有的對於免疫細胞起到抑制作用的基因，比如β-catenin。對於這種情況，研究人員則有針對性的應用小分子抑製劑阻擊腫瘤的這些突變基因，幫助免疫細胞發揮作用。

PD-1和PD-L1抑製劑組合療法的原理（圖片來源：Evaluate Ltd.? May 2017）

組合療法的副作用

然而在組合療法大熱之時，我們需要意識到，用其他藥物/療法助力PD-1/L1抑製劑確實很多時候可以增強療效，但產生的副作用也會隨之增加。

近期，FDA叫停了Celgene一系列應用PD-1/L1抑製劑組合療法治療多發性骨髓瘤的臨床試驗，理由是試驗產生了巨大的副作用。在這之前一天，施貴寶（Bristol-Myers Squibb）也宣布一系列類似的臨床研究被迫停止。

類似的案例不得不讓我們獲得警示，在臨床研究中須謹慎的選擇適應的疾病、組合藥物的種類及劑量。

在今年5月的美國臨床腫瘤學會（ASCO），專家們紛紛表示，由於大量資本注入PD-1/L1抑製劑，導致相關臨床研究的盲目開展，反而拉低了試驗的成功率——PD-1/L1抑製劑組合實驗需要經過更審慎的設計和考量。

結語

PD-1/L1抑製劑的發展到現在，在基礎研究和臨床數據不斷地為我們帶來驚喜的同時，PD-1/L1抑製劑應用依舊有其局限性。可以說，PD-1/L1抑製劑的發展是失望和希望並存的。然而正如所有新葯的研究，隨著我們對於其作用機理的深入理解，相信PD-1/L1抑製劑也會更好的造福癌症患者。

參考文獻

  • xconomy.com/new-york/20
  • xconomy.com/national/20
  • info.evaluategroup.com/
  • jitc.biomedcentral.com/
  • PD-1/ PD-L1 Combination Therapies Jacob Plieth & Edwin Elmhirst , EPvantage Report (2017)
  • Innate and adaptive immune cells in the tumor microenvironment, Gajewski, et al. Nature Immunology (2013)
  • PD-1 blockade induces responses by inhibiting adaptive immune resistance. Tumeh, et al., Science (2014)
  • Melanoma-intrinsic β-catenin signalling prevents anti-tumour immunity. Spranger et Nature. (2015)
  • Roche』s PD L1 inhibitor Tecentriq: a new contender in non small cell lung cancer, Clarivate Analysis.

PD-1/L1 抑製劑治療腫瘤的瓶頸及其發展趨勢 | 美柏研究?

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