2009年，棕色脂肪在成人體內的存在和功能得到證實，讓全世界的胖子和研究肥胖的科學家陷入狂熱：可以燃燒脂質，對肥胖、2型糖尿病等代謝疾病的治療意義非凡。

從此，研究人員開始研究脂肪細胞的譜系和其他亞型，驚喜層出不窮。

2018年，新型“燃糖”脂肪細胞的發現，也必將在脂肪細胞的研究歷史上留下濃墨重彩的一筆。

這種分化自肌肉前體細胞的米色脂肪細胞，一反之前棕色和米色脂肪燃燒脂質的常態，在受到寒冷刺激之後表現出了極其優越的代謝葡萄糖的能力。減肥，治療2型糖尿病！傳統米色脂肪和棕色脂肪很難做到的，在這種新的米色脂肪發現之後，似乎更加容易實現。

這項研究來自UCSF糖尿病中心的 Shingo Kajimura博士及其研究團隊，他們發現，在特定條件下，小鼠肌細胞前體細胞會變成高效燃燒葡萄糖的米色脂肪細胞，不僅爲機體產熱，還能夠調節體內的葡萄糖代謝[1]。

通過激活這種新的米色脂肪細胞來調節體內代謝，可以避免以往激活米色脂肪時產生的副作用，意義十分重大，研究成果發表在頂級期刊《自然》上。

通訊作者 Shingo Kajimura博士

雖然能夠燃燒脂質的棕色脂肪和米色脂肪早就已經被科學家發現了，但是在利用它們治療肥胖的道路上卻困難重重：棕色脂肪在成人體內含量很少；刺激米色脂肪的生成需要β-腎上腺激素受體激動劑，但是β-腎上腺激素受體在人體內的分佈實在是太廣泛了，激動劑的使用會增加心血管疾病的風險[2]。

野生型小鼠受到冷刺激後，白色脂肪組織中的前體通過β-腎上腺激素的激活分化爲米色脂肪細胞，燃燒脂質和糖類，產生能量，維持體溫

在之前的研究中，爲了避開腎上腺素激活米色脂肪的通路，研究人員曾經構建了缺乏β-腎上腺激素受體的小鼠模型（β-AR），在經過冷刺激後，發現小鼠依然可以生成米色脂肪細胞[3]。

這種米色脂肪細胞無論是從分子特徵上還是從基因表達上，都和我們已知的傳統脂肪細胞不太一樣：與普通的米色脂肪細胞相比，它有關糖酵解的基因的表達更多，葡萄糖氧化水平明顯高於傳統的米色脂肪細胞，顯然，這種新發現的米色脂肪細胞能夠促進葡萄糖代謝，研究人員稱其爲糖酵解米色脂肪（g-beige fat）。

在β-腎上腺激素受體被阻滯的小鼠中，寒冷條件下，小鼠會產生糖酵解米色脂肪，主要燃燒葡萄糖

研究人員構建了糖酵解米色脂肪缺乏的小鼠模型，對小鼠進行了β-腎上腺激素受體阻滯劑預處理，將小鼠暴露在10℃的寒冷環境中。阻滯劑預處理過的野生型小鼠可以在4小時之內維持自己的體溫，但是缺陷型小鼠很快就出現“體溫過低警告”。並且，缺陷型小鼠還表現出了葡萄糖不耐受的症狀。這表明，糖酵解米色脂肪可以在腎上腺激素信號通路受抑制的時候，誘導生熱並且維持系統的葡萄糖穩態。

可以維持葡萄糖穩態的脂肪細胞，Shingo Kajimura博士表示：很新鮮，有興趣，想要研究一下這種新發現的脂肪細胞的“家族淵源”。

研究人員發現，糖酵解米色脂肪細胞中表達了一種參與肌細胞分化的重要轉錄因子，這表明糖酵解米色脂肪細胞很可能是由肌細胞前體肌細胞分化而來的。Shingo Kajimura博士感到有點意外，據他所知，這個譜系的肌細胞前體，可不會產生米色脂肪[4,5]。

爲了探究肌細胞前體細胞和米色脂肪到底具不具備“親緣關係”，研究人員用綠色熒光標記了轉錄因子，並用β-腎上腺素受體阻滯劑對小鼠進行了預處理。冷刺激之後，研究人員果然發現了帶着熒光標記的一組米色脂肪細胞，這些細胞大量表達UCP1，這可是產熱細胞的標誌性表現。這就說明，這種新的米色脂肪細胞還真是由肌細胞前體細胞分化成的。

有了祖細胞，下一步當然就是尋找調控細胞分化的關鍵轉錄因子。通過分析糖酵解米色脂肪細胞分化的轉錄組數據，研究人員發現，當GA結合蛋白轉錄因子α（GABPα）過表達時，可以觀察到糖酵解米色脂肪細胞數量明顯增多。所以，GABPα就是調控糖酵解米色脂肪細胞生成的關鍵轉錄因子。

三種轉錄因子中，GABPα明顯提高了被熒光標記的糖酵解米色脂肪細胞的生成

GABPα的過表達不僅可以誘導生成更多的糖酵解米色脂肪細胞，也促進了機體的產熱。鋅指蛋白轉錄因子16（PRDM16）是激活棕色脂肪細胞的關鍵。在米色脂肪細胞被發現之前，棕色脂肪一直被認爲是機體產熱的“大哥大”，但是這次卻在糖酵解米色脂肪面前丟了面子。GABPα過表達的脂肪細胞與PRDM16過表達的脂肪細胞相比，產熱相關基因[6]表達水平稱得上一騎絕塵，Ucp1水平提高64.7倍，Pgc1a水平提高10.4倍！

如果沉默GABPα，那麼糖酵解米色脂肪細胞的生成就會嚴重受損，Ucp1等產熱基因的表達水平下降，而肌源性基因表達升高——肌細胞前體細胞分化成肌細胞了。而敲除小鼠的GABPα相關基因，也可以觀察到類似現象。

總之，“喫糖”細胞的發現讓人興奮不已！研究充分說明瞭組成成熟脂肪的細胞類型可能遠比我們想象的要多[7]，存在白色、棕色、米色脂肪細胞等多種亞型。這些不同的細胞類型很可能在調節全身新陳代謝方面具有不同的作用。

並且，脂肪細胞的功能並不僅限於儲能和產熱，棕色脂肪細胞可以分泌特定的信號分子，與其他組織進行信息交換。或許，糖酵解米色脂肪細胞可以分泌類似的信號分子[8]，在體內起到更多意想不到的作用。

其次，糖酵解米色脂肪細胞的發現，代表了一個全新的誘導產熱途徑浮出水面，這極有可能是治療2型糖尿病的關鍵因素。如果糖酵解米色脂肪細胞也存在於人體中，就意味着一種全新的激活脂肪細胞產熱的方法即將誕生了！

當然，爲了能成功激活這條新的產熱途徑，還需要科學家們更深入的研究，找到誘導糖酵解米色細胞的關鍵受體。

咱們，靜候佳音。

編輯神叨叨

以後可能還會有更多種類的脂肪細胞~

參考文獻：

[2]Cypess A M, Weiner L S, Robertstoler C, et al. Activation of Human Brown Adipose Tissue by a β3-Adrenergic Receptor Agonist[J]. Cell Metabolism, 2015, 21(1): 33-38.DOI：10.1016/j.cmet.2014.12.009

[3] Bachman E S, Dhillon H, Zhang C, et al. βAR Signaling Required for Diet-Induced Thermogenesis and Obesity Resistance[J]. Science, 2002, 297(5582): 843-845.DOI:10.1126/science.1073160

[4] Sanchezgurmaches J, Guertin D A. Adipocytes arise from multiple lineages that are heterogeneously and dynamically distributed[J]. Nature Communications, 2014, 5(1): 4099-4099.DOI:10.1038/ncomms5099

[5] Berry D C, Jiang Y, Graff J M, et al. Mouse strains to study cold-inducible beige progenitors and beige adipocyte formation and function[J]. Nature Communications, 2016, 7(1): 10184-10184.DOI:10.1038/ncomms10184

[6] Seale P, Conroe H M, Estall J L, et al. Prdm16 determines the thermogenic program of subcutaneous white adipose tissue in mice.[J]. Journal of Clinical Investigation, 2011, 121(1): 96-105.DOI:10.1172/JCI44271

[8]Villarroya F, Cereijo R, Villarroya J, et al. Brown adipose tissue as a secretory organ[J]. Nature Reviews Endocrinology, 2017, 13(1): 26-35.DOI：10.1038/nrendo.2016.136

本文作者 | 王雪寧

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