在各種腫瘤靶向治療的靶點中，癌基因RAS一舉佔了好幾個“最”。它是存在最廣泛的癌基因之一，也是最早被發現的人類癌基因，但卻是最難被攻克的癌基因。自1982年被發現以來，RAS突變一直沒有有效的針對方法，甚至被稱爲“不能開發藥物的癌症靶點”[1]。

　　最近，對於這些攜帶RAS突變的腫瘤，可能有了個好辦法。美國猶他大學的Conan Kinsey和Martin McMahon等研究發現，聯合使用KRAS信號通路抑制劑和自噬抑制劑，能有效殺死攜帶KRAS突變的癌細胞，並在一例轉移性胰腺癌患者上取得了不錯的療效。

　　同期，北卡羅萊納大學的Kirsten Bryant和Channing Der也發現，抑制RAS可以直接通過信號傳導機制，以及間接通過對細胞代謝的影響，促進癌細胞的自噬，並增強癌細胞對自噬的依賴性。聯合使用自噬抑制劑和RAS下游的ERK抑制劑，可有效抑制RAS驅動的胰腺癌細胞。

　　相關研究均發表在Nature Medicine上[2,3]。

　　RAS基因是第一個被鑑定出來的人類癌基因，可分爲KRAS、NRAS和HRAS三種，於1982年被Robert Weinberg發現[4]。

　　在許多種人類腫瘤中，都經常出現這三種RAS突變的身影，尤其是被稱爲萬癌之王的胰導管腺癌，97.7%都攜帶KRAS突變。而在結直腸腺癌、多發性骨髓瘤、肺腺癌和皮膚黑色素瘤中，三種RAS突變的總攜帶率也分別有52.2%、42.6%、32.2%和29.4%[1]。

　　這麼一個廣泛存在的突變，自然不會被科學家們放過。迄今爲止，爲了攻克RAS突變，科學家們想了無數的辦法，有直接抑制RAS的，有想阻止RAS定位到膜的，還有去抑制RAS上游或下游的信號分子的[5]。不過這些方法中，也只有針對RAS上游的二代EGFR抑制劑和針對下游的RAF-MEK-ERK通路的療法，顯示出了一定的效果，其餘全都無效[5]。

　　猶他大學的Martin McMahon教授

　　爲了攻克這一靶點，猶他大學的研究人員，在KRAS突變最常見的胰導管腺癌中進行了研究。

　　除了幾乎全攜帶KRAS突變外，胰導管腺癌中還普遍存在着自噬的增加[6]，而且對腫瘤的生長至關重要[7]。但跟KRAS很像的是，靶向自噬的治療，也沒有很好的效果[8]。或許自噬和KRAS突變間存在着某種聯繫？

　　研究人員發現，使用MEK抑制劑曲美替尼，或者抑制ERK，亦或直接抑制RAS，都能讓胰腺癌細胞中的自噬進一步增加。考慮到自噬對於細胞穩態的維持作用，或許這就是靶向RAS信號通路的療效不佳的原因。

　　既然癌細胞可能是靠自噬來抵禦靶向治療，那再把自噬也抑制住不就行了嗎？研究人員把曲美替尼和自噬抑制劑氯喹聯合使用，確實明顯抑制了癌細胞的生長。而向癌細胞中轉入自噬抑制基因，也同樣讓它變得對曲美替尼敏感。

　　正是自噬在靶向治療中保護了癌細胞！

　　RAS抑制劑（左）、ERK抑制劑（中）和MEK抑制劑（右）都使細胞自噬（紅色部分）增加

　　接下來，研究人員又在小鼠中進行了試驗。單獨使用氯喹、羥氯喹（也是一種自噬抑制劑），或者曲美替尼，都不能抑制種植在小鼠身上的胰腺癌的生長，而聯合使用曲美替尼和氯喹/羥氯喹，則幾乎讓腫瘤完全消失，效果比治療胰腺癌的標準方案（吉西他濱+白蛋白結合型紫杉醇）還要好！

　　除了胰腺癌，研究人員還在一些其它癌症中，試驗了曲美替尼+氯喹的治療效果。對攜帶NRAS突變的黑色素瘤小鼠和攜帶BRAF突變的結直腸癌小鼠，曲美替尼+氯喹同樣起到了良好的效果。而治療的副作用也十分的小，甚至都沒有出現體重下降，只是長了點疹子脫了點毛。

　　不過在肺癌中，研究人員所測試的兩種KRAS突變驅動的癌細胞，只有其中一種在曲美替尼治療後出現了自噬的增加，也只有這一種對曲美替尼+氯喹的組合有良好的反應。或許單獨使用曲美替尼後，癌細胞中自噬增加與否，可以用來判斷聯合治療能否起效。

　　曲美替尼+羥氯喹幾乎完全讓胰腺癌小鼠模型中的腫瘤消失

　　在2018年4月，猶他大學附屬的亨斯邁癌症研究所收治了一名複發性胰腺癌患者。他身上的腫瘤對目前所有的標準治療方案都耐藥了。無藥可用之下，在徵得患者同意後，研究人員給他用上了曲美替尼+羥氯喹的治療方案。

　　出於謹慎考慮，研究人員開始只使用了400mg/天的氯喹，而後逐漸加到1200mg/天。在氯喹加量到800mg/天后2天，患者腹部的癌痛消失了。而在加量到1200mg/天后，患者血液中腫瘤標誌物CA19-9水平更是在兩個月內直線下降了95%。開始治療4個月後的CT圖像也顯示，患者的腫瘤負擔減少了一半。

　　副作用上，患者只出現了輕微的皮疹和疲勞，而曲美替尼和羥氯喹都有的眼毒性和心毒性副作用，在這個患者上都沒有出現。

　　治療過程中腫瘤標誌物CA19-9的變化（a），以及開始2mg曲美替尼+1200mg羥氯喹/天治療2天后（b和d）、2個月後（c和e）的CT圖像

　　而在北卡羅來納大學的研究中，研究人員進一步分析了抑制RAS通路是怎麼增加癌細胞自噬的。

　　研究人員發現，抑制RAS下游的ERK，引起了AMPK信號的激活和mTORC1信號的抑制。而這兩種信號變化，都會導致自噬的增加。而且抑制ERK還會抑制細胞的糖酵解，從而讓癌細胞更爲依賴自噬供能。此外，ERK的抑制還有可能通過影響核苷酸的代謝促進自噬。

　　研究人員繪製的抑制KRAS促進自噬的信號通路圖

　　北卡羅來納大學的Bryant表示：“這可能不能治癒胰腺癌，但它讓我們面對胰腺癌有了更多的選擇。我將繼續改進這種組合，以備將來使用，並尋找更多可能有益於胰腺癌患者的治療策略。”

　　而猶他大學目前已經開始招募患者，準備對曲美替尼+羥氯喹的治療方案開展臨牀研究了。

　　編輯神叨叨