【醫學生期末複習資料】臨牀流行病學 複習重點
1. 臨牀流行病學的核心內容是什麼？
DME，即設計(design)、測量（measurement）、評價(evaluation)。即：1）正確選擇臨牀科研課題，進行科學的研究設計；2）選擇適當的測量指標；3）從設計和測量的角度對臨牀醫學的研究結果做出實事求是的綜合評價，並得出科學的結論。2. 傾向性評分（Propensity Score）的基本思想和目的傾向性評分是指在一定協變數條件下，計算出觀察對象i接受處理（z=1）的條件概率傾向評分評分目的：用一個綜合評分（及傾向性評分）來代替所有已知的混雜因素，從而均衡各對比較組間各個特徵變數的可比性，是去除混雜偏倚的關鍵性方法。基本思想：將多個協變數的影響用一個傾向性評分值來表示（相當於降低了協變數的維度），然後根據傾向性評分值進行不同對比組的分層、匹配或加權，即均衡對比組間協變數的分佈，最後在協變數分佈均衡的層內或者匹配中估計處理效應。 傾向評分匹配（Propensity Score Matching，PSM）目的（作用）：用來處理觀察研究的數據，減少數據偏差和混雜變數的影響，消除組別之間的幹擾因素。傾向匹配容差 是指在進行傾向性評分匹配時，如果匹配具有容差係數，對每個匹配變數所設計的容差，匹配容差可以用較小的數值填寫，需要根據實際情況而定。輸入一個0-1的數，越接近0越完全匹配，越接近於1，匹配越不嚴格，這裡要試著找最佳點。當然「完全匹配」要丟失更多的病例，如果選0，有可能找不到匹配的記錄。 3. 臨牀療效評價中，臨牀試驗結果如何分析
最後分析的採用方法主要有幾種，進行簡要的說明
療效評價：是採用流行病學方法，對藥物或防治措施的效果進行科學的評價，即決定某種治療方法是否有效、是否利大於弊。欲比較A和B治療的療效差別，資料可有下列四種情況
1）意向治療分析（intention-to-treat analysis , ITT分析）比較①+②與③+④，是在最後資料分析中包括了所有納入隨機分配的患者，不管被研究者的實際依從情況，它反映了原來試驗意向幹預的效果。ITT分析可以防止預後較差的患者在最後分析中被剔除，從而保留隨機化分配的優點，所回答的問題更符合臨牀實際。
2）按實際完成治療方案分析（per protocol , PP分析）比較②與③，不考慮與①和④，分析方法是按每一病人實際所接受的治療來進行，剔除對治療不依從的患者，很可能留下預後良好患者。PP分析不考慮其所接受的治療是否隨機分配而來，實際上已經破壞了隨機化的原則。3）實際治療分析：比較①+③與②+④。分析方法是按每一病人實際所接受的治療來進行。但因為比較的對象非隨機組，可能存在選擇偏倚。 4. 偏倚的相關問題混雜偏倚產生的條件：
（1）首要條件是混雜因素必須是所研究疾病的危險因素；（2）其次混雜因素在暴露和非暴露組間分佈不均特徵： （1）混雜因素必須是所研究疾病的危險因素；（2）混雜因素也與所研究的暴露因素有統計學聯繫；（3）混雜因素不應是暴露因素與疾病因果鏈中的一個中間環節。偏倚的防止與控制1、設計階段：防止選擇偏倚和混雜（1）設計方案優選：同期隨機對照>前瞻>病例對照（2）研究人羣來源的選擇 A、限制；B、匹配；C、隨機化分組； D、多途徑病例對照；
2、資料收集階段：預防信息偏倚3、分析階段：控制混雜：標準化方法；分層方法；加強質量控制 選擇偏倚的控制：發生在流行病學研究設計階段。（1）在設計方案及研究方法的選擇上，應當選擇論證強度大的設計方案 （2）嚴格掌握研究對象的納入和排除標準，保障較好的代表性 （3）採用多重對照 （4）隨機化原則信息偏倚的控制：發生在流行病學研究資料收集階段
（1）儘可能採用盲法：是消除測量性偏倚的最有效方法（2）採用客觀指標的資料 （3）正確應用資料收集的手段，採用調查技巧避免回憶偏倚 （4）嚴格質量控制 混雜偏倚的控制：發生在流行病學研究設計階段和資料分析階段（1）嚴格的科研設計（2）隨機化方法：不僅平衡掉治療組和對照組的各種已知的、測量的可能影響療效或預後的因素，而且也平衡了各種未知的、未測量的影響療效和預後的因素。（3）限制：是指對入選研究的研究對象的特徵加以限制。（4）匹配：為病例組的每一個研究對象按照可能的混雜因素匹配一個或幾個具有同樣特徵的對照，然後進行比較。
（5）分層分析：指將科研資料按某些影響因素分成數層進行分析。（6）標準化分析：當比較兩個率時，如兩組對象內部構成存在差別足以影響結論，可用率的標準化加以校正，亦即使可能影響結果的因素受到同等的加權，則這兩個率可比，無偏倚，這種方法稱為標準化。（7）多變數分析 5. Meta分析中應該注意的問題(1) 制定研究文獻的入選和剔除標準，收集相關的文獻資料，評價文獻的質量，篩選出符合Meta分析要求的合格文獻，整理相關資料；(2) 根據臨牀試驗結果的數據類型，在進行資料合併之前需要明確效應指標。(3) 進行資料合併的前提要求所有被合併資料具有同質性，在做meta分析時一定要結合專業知識進行異質性分析。(4) 異質性檢驗，如同質的，則選用固定效應模型；存在異質性則選用隨機效應模型，對各研究的效應合併分析(5) 敏感性分析：通過敏感性分析考查影響Meta分析研究結果的主要因素，解決不同研究結果的矛盾性，發現使結論不同的原因
(6) 亞組分析：過多的做亞組分析往往使meta分析失去代表性，所以要在研究設計時就考慮盡量避免亞組分析。(7) 偏倚的控制：Meta分析本身屬於觀察性研究，在設汁、資料收集、統計分析過程中必然存在著偏倚，資料質量評判與取捨時也會產生偏倚，其中最突出的是發表偏倚，要控制偏倚的辦法是儘可能收集全部研究資料。(8) Meta分析的結果僅僅是對現有的納入研究綜合分析得出的，研究者需要不斷收集新的研究資料以及更新結論Meta分析本質上是一種觀察性研究，其基本過程包括提出問題，制定研究計劃，檢索、評價相關文獻，數據統計分析，討論和報告結果等。Meta能解決的問題：放大統計功能；解決研究分歧意見；引出新見解；增強結論的可靠性 6. 內部真實性與外部真實性的聯繫內部真實性（internal validity） 研究結果與實際研究對象真實情況的符合程度,它回答一個研究本身是否真實或有效。改善措施：限制研究對象的類型和研究的環境條件。外部真實性（external validity） 研究結果與推論對象真實情況的符合程度，又稱為普遍性（generalizability）。它回答一個研究能否推廣應用到研究對象以外的人羣。
改善措施：增加研究對象的異質性，使得研究對象的代表性範圍擴大。 1) 如果研究的推論代表性不好，內部真實性可能好，而外部真實性差。2) 增加研究對象的同質性（如限制類型如年齡、職業、體質特徵或疾病分型等），可改善內部真實性。增加研究對象的異質性，可改善外部真實性。3) 在實際研究需綜合平衡考慮研究對象的同質性和異質性問題。 7. 巢式病例對照研究（nested case-control study）基本原理：1）按隊列研究方式進行：選擇一隊列，收集基線資料，採集所研究的生物學標誌的組織或體液標本儲存備用2）隨訪: 隨訪到出現能滿足病例對照研究樣本量的病例數為止3）匹配: 按病例進入隊列的時間、疾病出現時間與性別、年齡等匹配條件，從同一隊列選擇1個或數個非病例作對照，抽取病例與對照的基線資料並檢測收集的標本
4）資料處理: 按匹配病例對照研究方法處理資料優點：①因果關係清楚②資料可靠③論證強度高④省時省力省錢⑤適合於分子流行病學研究8. 推薦分級的評價、制定與評估（Grading of recommendations assessment, development and evaluation）GRADE證據分級及推薦強度
影響推薦強度的因素：證據質量、利弊權衡、價值觀和意願、成本（資源分配）
評價：這是第一個從使用者角度制定的綜合性證據分級和推薦強度標準，以易於理解、方便使用為特點。GRADE分級，更關注轉化質量，從證據分級出發，整合了分類、分級和轉化標準，它代表了當前對研究證據進行分類分級的國際最高水平，意義和影響重大。GRADE同樣適用於製作系統評價、衛生技術評估及指南。世界衛生組織已經採用GRADE 標準制定甲型流感H1N1指南。 GRADE最佳的運用要求系統評價備選管理方案對所有病人重要結局的影響。系統評價中的證據質量分級反映的是我們認為效應估計值正確的把握程度。GRADE系統較之其他系統的優勢：由一個具有廣泛代表性的國際指南制定小組制定；明確界定了證據質量和推薦強度；清楚評價了不同治療方案的重要結局；對不同級別證據的升級與降級有明確、綜合的標準；從證據到推薦全過程透明；明確承認價值觀和意願；就推薦意見的強弱，分別從臨牀醫生、患者、政策制定者角度做了明確實用的詮釋；適用於製作系統評價、衛生技術評估及指南； 9. 效用值為了使多樣性的結局能夠更好的比較，需要預先將各種結局轉換成同一單位的變數，即效用。效用值是一種表述結局相對優劣的數量化指標，根據生理功能對每一種疾病或不同的健康水平進行量化得到其效用值，由0～1表示。1表示該臨牀結果十分令人滿意，如完全健康，而0則常用於表示幾乎不能接受的臨牀狀況，如死亡。介於當中的健康狀況則賦予0-1間的數值，一些特別的健康狀況因生活質量特別差也可能被賦予負數。 10. 交互作用與效應修飾交互作用：當兩個或多個因子共同作用於某一事件時，其效應不同於兩個或多個銀子單獨作用的效應時，表明因子見存在交互作用。①正交互作用：總效應等於或大於各病因的單獨作用的總和稱協同作用。②負交互作用（拮抗作用）：聯合作用的總效應小於各病因的單獨作用的總和。交互作用與混雜的區別：交互客觀存在，與設計無關；交互恆定值效應修飾：指在多因素疾病的病因研究中，某一因素的存在可以改變疾病危害因素的病因效應。效應修飾在既往的流行病學教材中通常被稱為交互作用。兩者都與研究設計無關，是研究中存在的一種客觀現象，是需要在研究中努力尋找和發現的。兩者都與研究的有效性無關，作為一種客觀效應，是研究者及其希望瞭解並報告的，應加以準確而詳盡的描述。兩者都可以通過統計學方法定量描述，並加以評價，但是不可能去除。 11. 科學研究方法的基本步驟（比如診斷試驗的研究設計、病例對照研究的設計）診斷試驗研究設計的方法：1）確定研究目的 2）確立標準診斷方法 3）選擇研究對象，根據標準診斷將這些對象劃分為「有病-病例組」與「無病-對照組」 4）用被研究的診斷試驗同步地測試這些研究對象，將獲得的結果與標準診斷比較，應用某些指標來評價該試驗的診斷價值。為了減少偏倚，在評價時應實行盲法的原則病例對照研究的設計：
臨牀流行病學（clinical epidemiology） 是在臨牀醫學領域內，引入了現代流行病學及衛生統計學的方法學，從患者個體的診治，擴大到患病羣體的研究，以探討疾病的病因、診斷、預防、治療以及預後等臨牀規律，並進行嚴格地設計、衡量和評價的臨牀基礎科學。
偏倚：是一種從各種樣本病例組的比較研究中所得結果不能如實反映目標人羣中真實結果而產生的系統誤差。
選擇偏倚：研究對象的選取過程中，由於選取方式不當，導致入選對象與未入選對象之間存在系統差異，由此造成的偏倚稱為選擇偏倚。例如研究對象採用志願者，方便樣本，或者研究對象的無應答或失訪等。好發生在病例對照、臨牀試驗及其他各類研究的設計階段。
信息偏倚（information bias）在實施階段，又稱測量偏倚或觀察偏倚，是來自於測量或資料收集方法的問題，使得獲取的資料存在系統誤差。由於流行病學的暴露或疾病多為分類測量，所以信息偏倚又可稱為錯誤分類偏倚（misclassification bias）。信息偏倚同樣影響描述性研究和分析性研究的結果。
混雜偏倚（confounding bias）：估計研究的暴露因素與疾病之間的聯繫時，受到一個或多個既與疾病有密切聯繫，又與暴露因素有密切聯繫的潛在危險因素的影響（如吸煙導致肺癌，年齡即是），從而歪曲了所研究因素與疾病之間的真實聯繫，稱為混雜偏倚。這個潛在因素成為混雜因素。發生在研究設計或資料分析階段。
內部真實性（internal validity） 研究結果與實際研究對象真實情況的符合程度,它回答一個研究本身是否真實或有效。
外部真實性（external validity） 研究結果與推論對象真實情況的符合程度，又稱為普遍性（generalizability）。它回答一個研究能否推廣應用到研究對象以外的人羣。
巢氏病例對照研究（nested case-control study） 病例組和對照組來自同一個隊列，是病例對照研究和隊列研究相結合的一種設計方法，避免了病例對照研究中偏倚較多的缺點，論證強度較高。
傾向性評分匹配（Propensity Score Matching，PSM）通過某種模型求得多個協變數的綜合傾向性評分，再將不同組間傾向性評分相近的個體進行匹配，達到不同組間個體協變數均衡的目的。
傾向匹配容差：是指在進行傾向性評分匹配時，如果匹配具有容差係數，對每個匹配變數所設計的容差，匹配容差可以較小的數值填寫，需要根據實際情況而定。
序貫試驗（sequential trials） 事先不規定樣本量，且是每次試驗一對受試者後即進行分析，待可下結論時立即停止試驗，既可避免盲目加大樣本而造成浪費，又不致由於樣本過小而得不到應有的結論，被稱為最省抽樣試驗。
驗前概率 （pre-test probability）是指患者在作該項試驗或檢查前，患這種病的概率，即患病率。
似然比（likelihood ratio，LD） 是可以同時反映靈敏度和特異度的複合指標，即患該病者出現診斷試驗某一結果的概率與不患該病出現診斷試驗同一結果的概率的比值。
驗後概率：指根據試驗前病人的患病率和做了某項試驗後得出的似然比，通過計算得出的重新修正的患者某病的條件概率。
效用值 （理解）Utility 效用值是一種表述結局相對優劣的數量化指標，根據生理功能對每一種疾病或不同的健康水平進行量化得到其效用值，範圍從0~1，完全健康為1，死亡為0。
交互作用：當兩個或多個因子共同作用於某一事件時，其效應不同於兩個或多個因子單獨作用的效應時，表明因子間存在交互作用。不發生質的誤差，只是誇大或縮小聯繫強弱的程度
效應修飾（effect modification or interaction effect) 指在多因素疾病的病因研究中，某一因素的存在可以改變疾病危害因
病因（cause） 外界客觀存在的生物、物理、化學、社會有害物質或人體本身的心理和遺傳缺陷，當其作用於人體，一定條件下，可以引起致病效應，這類因素稱為病因。
充分病因 (sufficient cause) 是指有該病因存在，必定（概率為100％）導致疾病發生。
標化死亡比（standardized mortality ratio，SMR） 由於年齡、性別等問題，對死亡情況的比較應進行標化，實際是實際死亡數與期望死亡數之比值。
靈敏度（sensitivity） 指由金標準診斷法確診的病例組中經診斷試驗查出陽性人數的比例。
特異度（s pecificity） 指由金標準診斷法確診無病的對照組中經診斷試驗檢出陰性結果人數的比例。
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