獨家科普 | 動不動就輸液吃藥，活該你比別人問題多
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非腸受益
我就不信這篇文章看完之後你還敢亂吃藥？
- 腸道黏液層對人體健康至關重要，而抗生素可以輕易摧毀這道屏障。
- 抗生素對腸道免疫的巨大影響一直被忽略。
- 抗生素可能反而導致病原菌的富集。
- 非抗生素藥物也能抑制腸道細菌
- 母親在孕期不合理使用抗生素，可能是嬰兒腸絞痛高發的根本原因。
- 嬰幼兒過早接觸抗生素，可能導致疫苗無效，大大增加成年後肥胖和糖尿病的風險。
- 即使是微量抗生素，年齡越小，對健康風險也會越大。
關鍵詞
抗生素，黏液層，腸道菌，過敏，肥胖，疫苗，免疫系統
為什麼還要強調抗生素危害？
說實話，講抗生素的危害，已經都不是十次八次了。可為什麼還要再反覆提及呢？
因為抗生素的危害沒有人說到根兒上！
本來你說的都是對的，可為什麼老人不信你說的？因為你說不清能造成危害的根本原因。只會一句抗生素能產生耐藥性，連你自己都說服不了，怎麼去打動身邊的老一輩無產階級革命家。所以希望今天講的科普故事能讓大家能對抗生素的使用有個全新的認識。
當然，故事還要從皮膚腸道里人體內部最重要的城牆說起。
抗生素如何使我們變得更虛弱
1 腸道黏液層有多重要
天天追著丁媽護膚的粉絲都知道，在丁媽的文章中，皮膚自身分泌的皮脂膜是非常重要的天然屏障。它不僅可以鎖水保濕，抵禦外界的刺激，最重要的功能是保護皮膚的共生微生物環境。
湊巧的是，人體的腸道內也有類似的屏障，但它的作用卻可能比皮脂膜要大的多的多，它就是腸道粘膜上皮的黏液層。黏液層是主要由蛋白組成的凝膠網狀結構，分為兩層，分別是相對鬆散的外黏液層和緻密的內黏液層。
完整無損的黏液層可以輕鬆抵禦病原菌和其他微生物的進攻，防止細菌接觸上皮, 發揮抗感染作用, 調節腸道免疫的平衡，可以說是我們人體的萬里長城。而受損後的黏液層，屏障功能減弱甚至喪失，已經被證實了與多種疾病相關，如炎症性腸病、感染性疾病、囊性纖維化和腫瘤等【1】。
比如，瑞典哥德堡大學實驗室通過在小鼠、正常人群以及結腸炎、急性腸炎等患者中進行研究，發現黏液層受損傷的情況下，細菌直接穿透後作用於上皮細胞引起腸粘膜損傷【2】。
另一方面，腸道的外黏液層中包含了大量的腸道菌，而這些腸道菌與粘液層形成了互利共生的關係。粘液層不僅可以為一些專性厭氧的有益菌寶寶提供了良好的生長繁殖環境，而益生菌可以反過來促進腸道黏蛋白如MUC2的分泌，從而保護黏液層的完整性【3】。
黏液層如此重要，就相當於我們腸道的「城門樓子」，如果一旦損傷或者變得脆弱，無疑就是門戶大開，對敵人敞開了懷抱。問題來了，抗生素不是只殺菌嗎，難道也會影響到黏液層嗎？
2 抗生素對黏液層的影響
不僅有影響，而且影響巨大。最後的結論是抗生素能夠導致黏液層變薄且更容易穿透。
為了證明這一點，科學家們設計了不同的實驗來進行證明。如果用含有甲硝唑或者鏈黴素的飲用水餵食小鼠，實驗人員發現用甲硝唑處理過後，由檸檬酸桿菌引發的小鼠結腸炎病情明顯加重，其中一個重要原因就是甲硝唑導致內粘液層的厚度顯著降低【4】。
2015年的另一個研究結果也證明了類似的結論。研究人員提前用廣譜抗生素--氨苄青黴素對小鼠提前進行餵食預處理後，同樣發現氨苄青黴素也可以顯著減少結腸黏液層的厚度【5】。
因此，抗生素對腸道黏液層的影響可以解釋為：抗生素減少了黏液層的厚度，從而導致腸道內屏障減弱，病原菌可以輕易穿透屏障從而直接與上皮細胞反應，從而引起感染。
當然，如果只是影響黏液層的厚度，沒有接下來的發現，我們也不會如此震驚。
3抗生素反而導致病原菌增加
WTF？抗生素不是專門針對致病菌的嗎，為何還會導致病原菌的增加？別急，剛才那篇研究報告我們還沒有講完。
研究人員設計的實驗方案很有意思，將老鼠分為幾組，一組為未使用抗生素的對照組，其他組提前給老鼠餵食含有氨苄青黴素的飲用水，然後在中途給老鼠移植抗萬古黴素的腸球菌和肺炎克雷伯桿菌。實驗開始後，分別在不同時間點對糞便樣本進行取樣測序，分析糞便中的細菌組成。
幫助
抗萬古黴素腸球菌（VRE）和肺炎克雷伯桿菌（Kpn）：
兩種均為有很強代表性的高耐藥性細菌，並經常在住院病人中進行傳染，比如本文中使用的這兩種菌就是從癌症中心的病人血液中分離出來的。
從抗生素原理的角度分析推斷，一定是吃過抗生素的老鼠體內的病原菌最少，也不容易被感染。但是結果完全出乎意料。沒有使用過抗生素的對照組老鼠體內，移植的兩種嚴重致病菌隨著時間的推移，數量均呈指數級大幅下降，以至於到了12天，已經接近最低檢測限。
而提前8天用氨苄青黴素處理過的小鼠糞便樣本中的結果卻完全相反。兩種致病菌的數量居高不下，始終保持在移植時的高位，絲毫沒有下降的趨勢。
這難道不奇怪嗎？
不僅不奇怪，反而特別正常！當小鼠餵食廣譜抗生素的時候，研究人員通過熒光原位雜交（FISH）的實驗方法發現，小鼠腸道內的絕大部分細菌都不見了，不見了，見了，了。。。
幫助
熒光原位雜交（FISH）：
一種使用非放射性熒光物標記核酸探針的方法，可以顯示核算存在部位和含量。檢測方法具有快速、靈敏度高等特點，目前在腫瘤生物學、基因定位和臨床診斷等領域廣泛運用。
這樣一來，上面的結果就很好理解了。
在健康的動物和人體腸道內，本身生存著數量極其龐大的「原住民」腸道細菌，它們在長期相互博弈的過程中，達到了有默契的平衡狀態，其樂融融。如果短時間內受到「小股敵人」--威力較大的致病菌的侵襲，也會由於「原住民」所搭建好的完美防線，導致侵襲迅速土崩瓦解。而抗生素的使用則恰恰改變了這個情況。如同在市中心投下了一枚原子彈，所到之處寸草不生，腸道里正常生長的絕大部分細菌原住民被徹底摧毀。這樣一來，新移植感染的致病菌就像發現了新大陸，來到了一個從未開墾過的領地，迅速開枝散葉，繁殖壯大。
抗生素對腸道菌的抑制作用如此巨大，其他藥物呢？最新研究結果表明，這同樣是個值得引起我們關注的問題。
4 非抗生素藥物也會抑制腸道菌
今年3月份剛發表在頂級期刊《自然》上的研究分析指出，從市面上已有的1079種非抗生素藥物中進行篩選，發現其中有24%（接近四分之一）的藥物對至少一種腸道菌株有明顯的抑制作用【6】。
報告還指出，以人為靶標的藥物能顯著影響腸道菌，最終的副作用與抗生素的抑菌效果類似。這裡面尤其以抗精神病藥物的抗菌作用更為明顯，可能是這類藥物對腸道細菌的影響有類似的藥物作用機理。
這張圖片看不懂沒關係，你沒看我都懶得做中文注釋了嗎？
所以不只是抗生素藥物會抑制腸道菌和產生耐藥性，其他很多常見藥物也會。想想老祖宗說的「是葯三分毒」還真的很有道理，只不過把研究對象從中藥換成了西藥而已。
抗生素如何潛在影響嬰幼兒？
最近幾年，抗生素對敏感人群尤其是嬰幼兒健康的影響越來越引起人們的關注。低齡兒童的腸道免疫比較脆弱，而腸道菌群在出生後的幾年內一直處在新建和完善狀態。療效顯著的抗生素在治療疾病的同時，也不可避免地對兒童健康造成了不可忽視的影響，有些甚至是終生影響。
01母親在孕期使用抗生素
如果媽媽在孕期使用抗生素藥物，應該算是嬰兒第一次直面抗生素的威脅。已經有研究發現孕婦在分娩期和懷孕期使用抗生素，可能與嬰兒腸絞痛的病發有密切關聯【7】.嬰兒高發腸絞痛，與腸道菌群失衡有關，而這些嬰兒患者的媽媽，很多都在孕期使用了不同類型的抗生素。
而母親在分娩前使用抗生素，即使嬰兒在出生後並沒有接觸過抗生素，腸道菌群也會有比較明顯的變化【8】。所以孕期使用抗生素，務必在醫生的指導下，合理用藥。
02如果嬰幼兒使用抗生素
關於新生兒使用抗生素對腸道菌群影響的研究雖然比較少，但仍然可以有據可查。如在嬰兒生命的頭幾天內使用抗生素治療, 發現生命早期的抗生素暴露不僅減少了新生兒腸道菌群的多樣性, 同時也改變了腸道細菌的組成，比如雙歧桿菌的大幅減少和變形菌門細菌數量的顯著增加【9】。
大多數當媽的應該都很熟悉雙歧桿菌這個名詞，雖然很多人並不知道雙歧桿菌到底是一種什麼菌。雙歧桿菌目前被認為是對人體最為有益的益生菌，在我們已經開始的志願者腸道菌檢測中，我們也將它的不同菌種定義為有益菌的標誌物。而變形菌門則顯得對我們人類並不那麼友好，已有不少研究證據認為變形菌門數量的增加，意味著腸道微生態的不穩定性和炎症風險的提高【10】。也就是說如果腸道內變形菌門數量升高，可能就不是個好消息了。
變形菌門在嬰幼兒時期，代謝紊亂以及感染用炎症等階段
含量較高，健康人群中含量很低。
03嬰幼兒使用抗生素會影響疫苗效價
前一陣兒幾乎所有人都在熱議疫苗造假的事情，今天文中就不討論了。我們正兒八經的拋出一個問題，有沒有想過在疫苗合格的情況下，為什麼越來越多的兒童打過疫苗後卻仍舊無效？
答案可能還是抗生素導致的腸道菌群問題。
幼年小鼠接觸過抗生素後，腸道菌群失調，會導致對5種人類嬰兒常用疫苗的抗體應答受損，而沒有抗生素暴露的幼年小鼠和成年小鼠均沒有異常反應。更有意思的是，如果通過糞菌移植重建幼年小鼠的腸道菌群，受損小鼠對疫苗的抗體反應又可迅速恢復到正常水平【12】。
抗生素暴露的幼年小鼠對疫苗免疫應答降低。
雖然小鼠和人的腸道環境存在一定差別，但足以可見生命早期的抗生素干預對於腸道菌群的巨大影響。所以我們可以做出一種假設，如果寶寶在接受常規疫苗注射前，恰好接觸過一段時間的抗生素藥物治療，就可能會發生接種疫苗失效的情況。這裡僅給廣大父母提出一種可能性參考。
04 微量抗生素會有影響嗎？
我們前不久測過牛奶的獸葯抗生素殘留（看這裡），很開心的是送檢批次的牛奶中均沒有檢出抗生素殘留。但是如果牛奶中有微量的抗生素殘留，會對腸道細菌有影響嗎？
答案是有，而且影響很大。
從小牛一出生直到6周，通過給其喂含有抗生素殘留的牛奶，並對其腸道菌進行分析。結果發現，即使微量的抗生素殘留，也會對小牛的腸道菌功能帶來顯著改變，並直接影響了抗生素的傳播。而且年齡越小，抗生素的影響也就越大【11】。
05 抗生素導致終生肥胖
你現在之所以天天苦於減肥但就是減不下來，很可能就是小時候葯吃多了，這不是玩笑。
嬰幼兒時期頻繁的抗生素暴露, 最長期的後果就是代謝紊亂, 導致終身肥胖, 代謝綜合征和糖尿病，可能會伴隨孩子的一生。我們在上一期講過短鏈脂肪酸 (SCFA) 是維持腸道生理和完整性的主要參與者，會影響體重和各種疾病。而抗生素能夠通過抑制腸道微生物，從而影響SCFA的合成, 特別是乙酸、丙酸和丁酸。
所以歸根結底，抗生素還是通過影響腸道細菌，最終導致的健康問題。這方面的文獻和研究太多了，就不一一列舉了，下次單開一期講如何通過腸道菌控制肥胖。
寫在最後
寫這一篇的時候，我腦子裡始終翻騰著自己小時候和現在一一的各種場景。在我童年的時候，因總愛發燒感冒，家附近的衛生院和市人民醫院甚至變成了最經常去的地方，隔三差五的打針輸液也讓好多大夫都認識了我。可能因為針打的太多已經麻木了，媽媽總逢人就誇我說，我們家孩子非常勇敢。再看看現在的我，喝水都容易胖的體質，也不知道當年那股莽撞人的勁兒從哪來的。。。
有了一一之後，我才發現自己這麼多年所學的實在是無法解決生活中的最常見問題，甚至連個葯的成分和名稱都認不全，索性一不做二不休就考下了執業藥師證書，有空的時候就翻藥典查成分。不為別的原因，只想讓我的孩子不要在以後的生命道路上，不再因為爸爸的無知再背上健康的包袱。
沒讀過參考文獻怎麼寫文章
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