2015新版GOLD COPD指南摘譯和解讀
來源：中國醫學前沿雜誌
作者：陳亞紅1 摘譯，王辰2 點評（1. 北京大學第三醫院 呼吸與危重症醫學科；2. 中日醫院）
1998年慢性阻塞性肺疾病（慢阻肺）全球倡議（GOLD）啟動，其目標是根據已發表的最佳研究結果制訂慢阻肺的管理推薦。第1版慢阻肺診斷、治療和預防的全球策略於2001年發布，2006年和2011年分別根據已發表的研究進行了全面修訂。GOLD 2011修訂版的修訂於2013年1月和2014年1月發布，第3次修訂於2015年1月發布。自2014年1月至12月，新檢索出的312篇研究中31篇被認為對GOLD 2015更新版產生影響。基於這些最新研究，GOLD 2015更新版於2015年1月發佈於GOLD網站（www.goldcopd.org）。與GOLD 2014版相比，GOLD 2015更新版僅在原基礎上對部分內容進行了修改和增加，本文對其更新部分進行簡介和解讀。
1 慢阻肺綜合病情評估方法對臨床實踐的指導價值
自2011年11月提出慢阻肺綜合病情評估方法後，許多研究利用現有的資料庫資料進行分析，開始關注GOLD分類系統的實用性/相關性。GOLD2015更新版前言部分採用表格總結了這些研究的主要觀察結果及引用的參考文獻，主要內容如下：
（1）目前癥狀評價採用兩種方法，即改良版英國醫學研究會呼吸問卷（mMRC）和慢阻肺患者自我評估測試（CAT）問卷。不同的癥狀評價方法會影響患者分組，存在不一致的情況，因此自GOLD2014版開始指出mMRC僅反映患者呼吸困難癥狀，CAT則反映綜合癥狀，臨床上盡量選擇CAT，但若患者只有呼吸困難癥狀，則可採用mMRC 進行評價。
（2）患者來源不同，病情分布不同。如美國COPD gene、西班牙Cocomics、歐美ECLIPSE研究患者來自於醫院，以癥狀多、高風險的D組患者最多；丹麥哥本哈根研究患者來自於社區，以癥狀輕、低風險的A組患者最多。但不論是來自於社區，還是醫院，C組患者比例均為最少。
（3）A～D分組除定義、併發症不同外，在臨床、功能、影像和生物學特徵方面均存在差異，進一步表明慢阻肺患者表型多樣性。
（4）ECLIPSE研究表明B組患者併發症和持續全身炎性反應的比例最高。
（5）新病情評估分組與患者運動能力相關。
（6）ECLIPSE研究表明各組分布並不是一成不變，經過3年隨訪，A 組和D組患者相對穩定，而B組和C組患者變異較大。
（7）新病情評估分組能夠預測急性加重的發生，A～D組依次增加。
（8）不同研究對病死率的預測結果不一致。共引用4篇研究，發現A ～D分組可以同肺功能嚴重度分級一樣預測病死率，A組最低，D組最高；也有研究發現A～D分組預測病死率低於BODE或既往肺功能分級。
（9）B組患者病死率和住院率始終與C組相似。
（10）採用新的病情評估分組方法，全科醫師對患者的處方更恰當.
（11）一項在歐洲5個國家和美國進行的真實世界的觀察性研究發現，急性加重低風險患者會經常不恰當地應用吸入糖皮質激素（ICS）和支氣管擴張劑治療。
相對於既往僅依據肺功能評價慢阻肺嚴重程度而言，新病情評估分組具有重要的臨床意義，有助於認識慢阻肺的異質性，但仍存在一定的問題，如慢阻肺的綜合評估需包括併發症，但在A～D分組的評價中未包括併發症和全身炎性水平。B組患者預後與C組相似，但其治療方面卻僅包括支氣管擴張劑，是否需要加用抗炎藥物？評價未來風險有兩種方法，二者存在不一致的情況，僅滿足肺功能下降的患者與存在急性加重頻率增加的患者比較，是否應採取不同的治療策略？這些問題均有待於進一步研究。目前我國尚缺少大樣本的研究資料，希望今後通過慢阻肺註冊登記研究方法對真實世界的慢阻肺患者進行研究來解決上述問題。
2 慢阻肺穩定期的治療
慢阻肺穩定期的治療策略是圍繞治療目標制定的，有效的治療策略應達到短期目標和長期目標，短期目標即緩解患者癥狀、改善運動耐力及健康狀態；長期目標即防止疾病進展、預防和治療急性加重、降低病死率。GOLD 2015更新版圍繞預防慢阻肺急性加重的藥物提出了很多新的思考，如慢阻肺的治療需採取個體化治療策略。
2.1 適宜慢阻肺患者的激素階梯治療或可施行
目前不主張慢阻肺患者單獨採用ICS治療，多與長效支氣管擴張劑，如β受體激動劑聯合使用，依照GOLD指南，在第一秒用力呼氣量（FEV1）＜ 60%預計值的慢阻肺患者中，ICS能改善患者癥狀，提高生活質量，降低急性加重頻率（A類證據），目前推薦C級和D級患者使用。由於ICS存在一定的不良反應，尤其是近年來報道ICS可導致肺炎發生風險增加。GOLD 2014版中提到，部分患者突然停用ICS，只剩下一種長效支氣管擴張劑保護時可能導致慢阻肺急性加重的發生。GOLD 2015更新版在第3章治療策略——ICS中新增加引用1篇發表於2014年《新英格蘭醫學雜誌》的文獻，也被稱為WISDOM研究。該研究結果顯示，重度以上穩定期慢阻肺患者分別接受噻托溴銨、沙美特羅和氟替卡松（1000μg/d）三葯聯合吸入治療6周後，在12周內逐漸停用氟替卡松，以沙美特羅和噻托溴銨雙重支氣管擴張劑做後盾，不會增加中重度慢阻肺急性發作風險，說明慢阻肺藥物治療的柱石是支氣管擴張劑。但肺功能會出現一定程度的下降，FEV1降低（38～43ml）對於長期治療有無顯著影響尚未明確。
該研究結果為臨床重度以上慢阻肺穩定期患者能否從三葯聯合治療減為二葯聯合治療提供證據支持。對於ICS有顧慮的患者或預計出現不良反應的患者，可考慮在3～4個月內逐步停用激素，但需同時應用兩種長效支氣管擴張劑，1年內預後無顯著影響。然而，本研究並未根據表型分組，非重疊綜合征患者停用激素的顧慮可能更小。本研究為慢阻肺穩定期患者糖皮質激素階梯治療策略提供依據，今後的研究將著力於發現簡便實用的指標，用於鑒別哪些患者能夠安全地撤除糖皮質激素（降階梯），哪些患者更能從糖皮質激素獲益（升階梯）。因此，在慢阻肺治療中如何均衡保留與撤除糖皮質激素的利弊，還需綜合考慮，仔細斟酌。
2.2 國際舞台上的中國好聲音 —— N-乙醯半胱氨酸（NAC）預防慢阻肺急性加重
GOLD 2014版共收錄4篇中國的臨床研究，GOLD 2015更新版新增加1篇，標誌著中國的慢阻肺研究逐漸邁入國際舞台，這也是繼羧甲司坦的PEACE研究後，我國的臨床研究再次作為循證醫學證據被GOLD引用。慢阻肺發病過程中，炎症性和氧化應激水平增加，NAC具有抗炎和抗氧化作用，可作為慢阻肺的治療藥物。GOLD 2015更新版在第3章治療策略——黏液溶解劑中新增加引用1篇廣州呼吸疾病研究所鄭勁平等發表於2014年《柳葉刀· 呼吸醫學雜誌》的文獻，結果表明，我國中重度慢阻肺患者長期使用NAC 600mg，2次/天，可預防急性加重，對中度慢阻肺患者尤其明顯。該研究是迄今為止NAC 在慢阻肺長期應用以來最大的一項前瞻性、分層-隨機化、雙盲、安慰劑平行對照、多中心研究的臨床試驗，簡稱PANTHEON研究。該研究納入我國34家醫院的1297例40～80歲中重度慢阻肺患者，根據ICS的使用情況，1006例患者被隨機分為NAC組（600mg，2次/天，504例）和安慰劑組（502例），治療1年。NAC組482例患者急性發作497次（每例患者年急性加重1～16次），安慰劑組482例患者急性發作641次（每例患者年急性加重1～49次，OR＝0.78），患者對NAC耐受性好。
NAC是一種兼有抗氧化和抗炎作用的黏液溶解劑，在慢阻肺患者中安全性和耐受性良好。部分隨機對照試驗研究了NAC對慢阻肺患者的影響，但卻產生了矛盾的結果。NAC治療支氣管炎的成本-利用率隨機研究（BRONCHUS）未能證明NAC（600mg/d）在改善慢阻肺患者FEV1或急性加重頻率等方面有益，而該研究表明大劑量NAC（1200mg/d）可降低急性加重頻率，延長下一次急性加重的發生時間。這種差異或是由於既往研究應用NAC 劑量不足。體外和體內研究表明，低劑量NAC（＜600mg）發揮祛痰作用，大劑量NAC（＞1200mg）發揮抗炎抗氧化作用。進一步開展NAC對輕度慢阻肺患者、非我國慢阻肺患者的大規模多中心研究才能闡明大劑量NAC 對慢阻肺患者的影響。
2.3 阿奇黴素預防慢阻肺急性加重的適宜人群
急性加重對慢阻肺患者具有不利影響，大環內酯類抗生素對患有多種炎性氣道疾病的患者有益。2011年發表於《新英格蘭醫學雜誌》的臨床研究發現，在過去1年中慢阻肺急性加重（需要全身激素、急診就診或住院）或需要氧療的患者中，在常規治療基礎上加用阿奇黴素（1次/天，持續1年）時，與安慰劑相比，阿奇黴素降低了急性加重頻率並提高了患者生活質量，但導致小比例患者聽力減弱。雖然這種干預措施能夠改變微生物的耐葯模式，但其效應尚未明確。由於長期應用存在安全性問題，需要權衡風險-效益比，明確哪些患者會獲益。2014年《美國呼吸與危重症監護雜誌》對該研究進行亞組分析，發現阿奇黴素預防慢阻肺急性加重的效應在老年、輕度慢阻肺、戒煙者中更明顯，但不能降低目前吸煙者的急性加重頻率，而性別、慢阻肺合併治療、是否存在慢性支氣管炎均不影響阿奇黴素的治療效應。因此GOLD 2015更新版在第3章治療策略——抗生素應用中增加了「在目前吸煙者治療效果的證據還很少」，臨床上對該類人群應謹慎使用。
2.4 長效β2受體激動劑預防慢阻肺急性加重
吸入長效β2受體激動劑（LABA），如沙美特羅和福莫特羅能夠改善慢阻肺患者臨床癥狀，作為慢阻肺的一線治療藥物，其療效與安全性需要關注。GOLD 2015更新版在第3章治療策略——LABA中增加了考克蘭系統綜述，收集了26項吸入LABA（福莫特羅12μg，福莫特羅24μg，沙美特羅50μg）治療中重度慢阻肺患者的隨機對照研究，入選14939例患者，觀察時間為3～36個月，平均6個月，平均FEV1%為33%～55%。發現吸入LABA可改善患者生活質量，每1000例患者中減少需要住院的急性加重患者約18 例，並改善其肺功能，但LABA不能降低慢阻肺死亡人數，發生嚴重不良事件情況與安慰劑相同。表明LABA可明顯降低慢阻肺急性加重頻率和住院次數，安全性較好。然而，入選的這些研究也存在較大的異質性，包括入選人群、觀察終點，今後的研究可能會進一步改變目前的證據強度。
2.5 補充維生素D 不能減少非選擇的慢阻肺患者急性加重的發生
越來越多的證據表明，低水平的維生素D與FEV1下降、免疫功能紊亂、氣道炎症增加密切相關。很多慢阻肺患者確實存在血清25-羥維生素D水平降低，那麼補充維生素D是否能夠減少慢阻肺急性加重的發生？GOLD 2015更新版在第3章治療策略——其他藥物治療中引用Lehouck等發表於2012年《內科學年鑒》的研究，指出目前尚無證據顯示補充維生素D會對非選擇的慢阻肺患者急性加重產生影響。該研究入選182例近期有急性加重史的中度- 極重度慢阻肺患者，每4周補充維生素D 100000IU，維持1年，對患者首次急性加重的發生時間、頻率、首次住院時間、第2次急性加重時間、肺功能、生活質量、死亡率均無顯著影響。但該研究中30例血清25- 羥維生素D水平嚴重降低（＜10ng/ml）的慢阻肺患者，補充維生素D後慢阻肺急性加重發生率明顯下降。因此，今後還需進一步擴大樣本量，並進行亞組分析，明確哪些患者可以通過補充維生素D獲益。
2.6 西地那非不能改善慢阻肺合併中度肺動脈高壓患者肺康復效果
慢阻肺繼發肺動脈高壓目前尚無有效的治療藥物，西地那非作為磷酸二酯酶-5抑製劑，增加一氧化氮的血管舒張活性，能夠改善肺動脈高壓患者的運動能力，慢阻肺患者肺動脈一氧化氮合成受阻，西地那非是否能夠改善慢阻肺繼發肺動脈高壓患者的運動能力？ GOLD 2015更新版在第3 章治療策略——其他藥物治療中新增1 項發表於2013年《歐洲呼吸雜誌》的研究，指出西地那非不能改善慢阻肺合併中度肺動脈高壓患者肺康復效果。該隨機、雙盲、安慰劑對照研究對63例重度慢阻肺合併中度肺動脈高壓患者給予西地那非（20mg，3次/天）或安慰劑，同時聯合康復治療3個月，與安慰劑相比，西地那非對患者恆定功率踏車時間、最大功率、最大氧耗量、6分鐘步行距離、生活質量等指標無顯著影響。對上述患者呼吸康復將是優先選擇的治療策略，但西地那非對中度氣流受限合併重度肺動脈高壓患者（慢阻肺不成比例的肺動脈高壓）的作用有待於進一步研究。
2.7 辛伐他汀不能預防慢阻肺急性加重
他汀類藥物獨立於降脂作用之外的多效性，如抗炎、抗氧化、抗細胞凋亡和改善血管內皮功能等效應，近年來日益受到重視。回顧性研究表明他汀類藥物能降低慢阻肺急性加重頻率、嚴重程度、住院次數和病死率。GOLD 2015更新版在慢阻肺急性加重的管理一章中最後一段「慢阻肺急性加重的預防」，引用了Criner等發表於2014年《新英格蘭醫學雜誌》的研究，提出辛伐他汀不能預防中重度慢阻肺患者急性加重的發生。這是一項大規模（納入885例）、多中心（45個）、前瞻性、隨機雙盲安慰劑對照研究（STATCOPE研究），入選患者平均年齡為（62.2±8.4）歲，FEV1%為（41.6±17.70）%，吸煙（50.6±27.4）包/年，辛伐他汀（40mg/d）口服12～36個月，雖可使慢阻肺患者低密度脂蛋白和總膽固醇水平明顯下降，但不影響慢阻肺急性加重頻率[（1.36次/（人·年）︰1.39次/（人· 年），P＝0.54）]、首次急性加重的時間（223天︰231 天，P＝0.34）、病死率（28︰30，P＝0.89）。這項前瞻性研究結果與回顧性研究結果不一致的原因可能為在回顧性研究入選的人群中有心臟病危險因素的患者他汀類藥物使用不足所致，也可能與他汀類藥物種類和劑量有關。
2.8 無創機械通氣的長期治療效果不一致
對於慢阻肺並發慢性高碳酸血症的患者，臨床醫師可能會推薦其應用長期家庭無創通氣，長期治療效果有待進一步驗證。Struik等發表於Thorax的研究表明，對發生急性呼吸衰竭的慢阻肺住院患者經治療後如果存在高碳酸血症，給予夜間無創通氣治療1年，不能延長再入院時間和生存率。作者對此進行了薈萃分析，2014年發表於Respir Med，結果表明無創通氣3個月和12個月不影響患者PaCO2、PaO2、6分鐘步行距離、生活質量、FEV1、用力肺活量（FVC）、最大吸氣壓、睡眠質量。與此不一致的研究結果則是由Kohnlein等發表於《柳葉刀-呼吸醫學雜誌》的前瞻性、多中心、隨機對照研究，發現當無創通氣的目標是降低高碳酸血症時，可以降低1年病死率。因此，GOLD 2015更新版在第3章治療策略——通氣支持中引用這3篇文獻指出：由於隨機對照研究在健康狀況和生存率方面得出不一致的結果，目前的證據尚不足以對該治療制訂推薦意見。
2.9 支氣管鏡下肺減容術的臨床應用有待進一步研究
近些年來，呼吸介入治療研究逐漸深入，尤其是對嚴格篩選的慢阻肺患者行支氣管鏡下肺減容術可以改善患者肺功能和活動能力。但GOLD 2015更新版在慢阻肺治療策略——其他治療中提出：幾項支氣管鏡肺減容術（如活瓣、膠、彈簧圈）正在研究中，然而，目前可獲得的證據尚不足以決定和判斷其風險-獲益比和費用-效益比以及其在肺氣腫為主的患者中的治療地位。這些技術不應用於臨床試驗之外，直到更多的數據資料可獲得。因此在實際應用中需要掌握嚴格的指征，有待進一步深入研究。
3 慢阻肺急性加重預後的影響因素
慢阻肺急性加重的誘因多種多樣，GOLD 2015更新版增加了空氣污染也可以促進COPD急性加重，導致住院率和病死率增加。目前我國也面臨嚴重的大氣污染，對於慢阻肺的短期和長期影響值得關注。GOLD 2015更新版中新增了對慢阻肺急性加重的危害以及影響因素的描述：因慢阻肺急性加重導致住院患者長期預後不佳，5年內死亡率約為50%。導致患者預後差的獨立危險因素包括：高齡、低體質指數、併發症（如心血管疾病或原發性肺癌）、既往因慢阻肺急性加重住院史、慢阻肺急性加重的嚴重程度以及出院後仍需長期氧療等。呼吸道癥狀嚴重、生活質量差、肺功能差、活動耐量低、CT顯示肺組織密度低和支氣管管壁厚，也是影響慢阻肺急性加重後患者遠期生存率的危險因素。目前慢阻肺急性加重的定義和診斷均為臨床癥狀的描述，缺乏量化指標，易造成漏診和誤診。GOLD2015更新版未對其進行修改，有待今後進一步研究。
4 慢阻肺與併發症
4.1 胃食管反流病（GERD）
GERD可誘發或加重哮喘，人們逐漸認識到慢阻肺患者同時並發GERD，但GERD與慢阻肺的關係並未受到重視。GOLD 2015更新版中在第6章「慢阻肺與併發症」的代謝綜合征部分引用了發表於Respiratory Res的研究，新增了慢阻肺與GERD的相關內容：GERD是慢阻肺急性加重的獨立危險因素，可導致慢阻肺患者生活質量下降。GERD 是一種全身性併發症，可能對肺部產生影響，其具體機制尚不清楚，不僅是單純的胃內酸性物質反流所致。
質子泵抑製劑（PPI）是治療GERD 的常用藥物，但對合併慢阻肺的GERD 還需進一步研究來確定最有效的治療。研究結果來自於COPD gene的一項橫斷面和隊列研究，4483例慢阻肺患者中29%合併GERD，女性占多數（50.9%）。與無GERD患者相比，合併GERD 的慢阻肺患者更多伴有慢性支氣管炎和既往心血管事件（心肌梗死、冠心病、腦卒中），而且呼吸困難程度更加嚴重（mMRC評分：2.2︰1.8），生活質量更差（SGRQ評分：41.8︰34.9）。多變數模型分析顯示，GERD與患者較差的生活質量、既往頻繁的急性加重相關。隨訪2年發現，即使校正了PPI的使用，GERD也與遠期頻繁的急性加重相關，使用PPI藥物的患者表現為頻發急性加重表型。今後應進一步在慢阻肺患者中研究GERD診斷和治療對臨床預後的影響。
4.2 認知功能受損（MCI）
既往橫斷面研究發現慢阻肺患者合併MCI，但未明確慢阻肺是否為MCI的危險因素，是否與MCI的特殊類型相關。GOLD 2015更新版中在第6章「慢阻肺與併發症」，引用2014年發表於JAMA Neurolog的研究，新增了慢阻肺與MCI的相關內容：MCI是慢阻肺的特徵之一，慢阻肺患者出現輕度MCI的風險升高。目前對這部分患者的治療獲益尚無研究證據，但應同原發性痴呆一樣給予相應的評估和治療。該研究納入1425例認知功能正常者，年齡70～89 歲，平均隨訪5.1年，370例發生MCI，慢阻肺使非遺忘型MCI（NA-MCI）的發生增加了83%[（HR：1.83（95%CI：1.04～3.23）]，病程超過5年者任何類型MCI [（HR：1.58（95%CI：1.04～2.40）]和NA-MCI [（HR：2.58（95%CI：1.32～5.06）]發生風險增加。因此應早期診斷和治療慢阻肺以預防MCI，尤其是NA-MCI 的發生。
5 哮喘- 慢阻肺重疊綜合征（ACOS）全文發布
2014年GOLD和全球哮喘防治倡議（GINA）科學委員會共同商定並正式提出「哮喘-慢阻肺重疊綜合征（ACOS）」的名稱，在GOLD 2014版中只作了簡要的背景摘要，GINA 2014版正式發表全文。GOLD 2015更新版專門設附錄以全文形式介紹了ACOS，包括定義、臨床特徵描述、臨床上如何分步確定ACOS（五步法）等。與GINA 2014版ACOS部分相比，GOLD 2015更新版並未作任何修訂和更新。
ACOS以持續性氣流受限為特徵，通常既有哮喘的特徵，又有慢阻肺的特徵。當患者所具有的支持哮喘和慢阻肺特徵的條目為3條以上時，即應考慮診斷為ACOS。如果吸入支氣管擴張劑後FEV1/FVC＜0.7，同時伴有可逆性或顯著可逆性氣流受限時，則符合ACOS診斷，應給予ICS聯合支氣管擴張劑的治療方案。ACOS的提出具有非常重要的臨床實際意義，此類患者病情重，肺功能下降快，急性加重反覆發生，預後差，消耗更多的醫療資源，臨床應引起高度重視。
然而，ACOS仍然存在很多問題有待解決。①在西班牙慢阻肺指南中，將慢阻肺分為不同的表型，其中一種為慢阻肺哮喘重疊綜合征，應該稱為ACOS 還是慢阻肺哮喘重疊綜合征（CAOS），它們之間是否存在發病機制、臨床特徵及預後方面的差別目前尚未明確；②既往關於哮喘和慢阻肺的臨床試驗，ACOS患者都是盡量被排除在外的，目前對ACOS的診斷標準尚未完全統一；③一直以來提出的英國假說和荷蘭假說即存在關於哮喘和慢阻肺的爭論，二者是不同疾病還是同種疾病的不同表現形式？而ACOS是哮喘和慢阻肺的合併存在，還是慢性氣流受限疾病中的一種特殊亞型？指南並未提及；④有關病情評估和治療策略方面，ACOS患者的病情評估是按照慢阻肺的病情評估體系（A～D分組）還是按照哮喘病程監測體系？治療策略是按照A～D分組結果選擇治療方案還是按照哮喘的3個環節5個階段進行治療？目前均尚未清楚。2014年1月GOLD正式提出ACOS至今，已過去1年，GOLD 2015更新版對上述問題未作任何修訂和更新，有待進一步深入研究。
6 小結
總之，GOLD 2015更新版的主要更新內容如上所述，仍然存在一些尚未闡明的問題。隨著國內外學者對慢阻肺的深入研究以及我們所面臨的大數據時代和新的技術手段，如基因組學、蛋白質組學、代謝組學等的發展，將會有更多循證醫學證據和來自真實世界的研究被寫入GOLD，指導臨床實踐的應用。
中日醫院 王辰院士點評
慢性阻塞性肺疾病（慢阻肺）全球倡議（GOLD）自2001年第1版發布以來不斷更新，已經成為對慢阻肺診斷、治療和預防的全球導向性指南。GOLD 2015更新版增加了關於慢阻肺綜合病情評估對於臨床實踐的指導價值、預防慢阻肺急性加重的藥物臨床研究、慢阻肺急性加重的影響因素以及慢阻肺併發症等方面內容。很高興地看到有多篇源於我國的關於慢阻肺病因和藥物治療的研究進入GOLD，標誌著中國的慢阻肺研究步入國際舞台。北京大學第三醫院陳亞紅教授對GOLD 2015更新版進行了全面介紹，並對重點內容進行了詳細的解讀，有助於我們及時、準確地了解慢阻肺的研究進展，指導規範化診斷和治療。
推薦閱讀：
