動脈粥樣硬化的形成的機理

張俊海，解放軍306醫院，神經外科

動脈粥樣硬化是一種古老的疾病，500年前埃及木乃伊的動脈中就已發現粥樣硬化性病變。而人類認識動脈粥樣是一種疾病並對其發病機制進行相關研究也有100餘年的歷史。隨著社會的發展和生活水平的提高，感染性疾病所導致的死亡不斷減少，而動脈粥樣硬化疾病導致的死亡迅速增多，目前已成為全球人口死亡的首位原因。

血管不只是一個簡單的解剖學管道，而是有著複雜功能的器官。早在100年前，Virchow等就認識到血管內皮細胞參與了動脈粥樣硬化的發生，並認為動脈粥樣硬化是一種增生性疾病，而Rokitanshy等學者認為粥樣斑塊是血栓吸收和修復的結果。後來人們用髙脂飲食餵養動物誘發出動脈粥樣硬化，並認識到膽固醇尤其是低密度脂蛋白膽固醇 (LDL-C)參與了動脈粥樣硬化的形成。近來人們發現有諸多炎症因子參與其疾病過程，並認為動脈粥樣硬化實質上是一種慢性炎症性疾病。對動脈粥樣硬化病變認識上的進步可能帶來防治上的突破。

動脈粥樣硬化是心肌梗死和腦梗死等心血管事件發病的共同基礎。其發病機制的研究上有幾個重要學說,從不同層面反映了動脈粥樣硬化的發病基礎。

1 動脈粥樣硬化的發病機制

1.1 動脈粥樣硬化脂質浸潤學說

動脈粥樣硬化脂質浸潤學說的提出是因為研究者看到斑塊中的脂質沉積,認為這是血液中脂質水平增高而滲透到血管壁內所致。其包含以下3個過程：

①動脈內皮下脂質顆粒的蓄積與修飾動脈粥樣硬化的起始步驟目前還存在爭議。動物實驗顯示，給與富含膽固醇和飽和脂肪酸的飲食，動脈內皮下很快就會出現以LDL為主的脂質顆粒的蓄積，這些

脂質顆粒與內膜下蛋白多糖結合併有聚集的傾向，易發生脂質顆粒蓄積的部位與隨後發生動脈粥樣硬化的部位是一致的。許多因素可導致內皮損傷而使其對脂質顆粒的通透性增加，可明顯加快LDL顆粒的沉積速度。而影響LDL顆粒沉積速度更重要的因素是血漿LDL的濃度，濃度越高沉積速度越快，就越容易發生動脈粥樣硬化,而動物實驗顯示如果LDL-C＜80mg/mL，則較難誘導動脈粥樣硬化的產生。動脈內皮下LDL等脂質顆粒的蓄積是動脈粥樣硬化發生的必備條件。過多沉積的LDL等脂質顆粒需要依賴巨噬細胞的吞噬而清除，內皮下LDL首先需要進行化學修飾以區別於血液中正常運行的LDL，方便巨噬細胞的識別。脂質顆粒與蛋白多糖的結合使其更容易被氧化或其它化學修飾，而LDL的氧化修飾被認為是動脈粥樣硬化發生的重要步驟。早期內皮細胞產生的還原型輔酶II氧化酶（NADPH oxidases）等參與LDL的氧化，隨病變進展遷移至內膜下的巨噬細胞和平滑肌細胞產生的脂質加氧酶 (LOs)、髓過氧化物酶(MPO)等也參與脂質顆粒的氧化。

②單核細胞的粘附與遷移正常的內皮細胞有抑制血液細胞粘附的能力。但LDL顆粒蓄積部位的內皮細胞卻需要吸引血液中巨噬細胞遷移至病灶部位吞噬和清除沉積的LDL。病變部位的內皮細胞等表達P-選擇素等促使血液中的單核細胞貼近血管壁以跳躍和滾動的形式行進，隨後被內皮細胞等表達的血管細胞粘附分子-1（VCAM- 1 ）和細胞間粘附分子-1（ICAM-1）等固定在病變部位的內皮細胞上。固定在內皮細胞的單核細胞需要接受新的信號以便準確遷移至病灶部位。研究顯示，內皮細胞在

氧化LDL等刺激因素的作用下可產生單核細胞趨化蛋白-1（MCP-1），而MCP-1能夠選擇性吸引單核細胞穿越內皮細胞間隙進入內皮下並游至病灶部位。干擾素誘導蛋白10（IP-10）等則參與T-淋巴細胞向病灶部位的趨化和遷移。

③泡沫細胞的形成

遷移至內皮下的單核細胞隨後分化為巨噬細胞，修飾的LDL顆粒在該過程中起了重要作用。細胞表面的LDL受體是細胞攝取LDL-C的經典途徑，但並不參與泡沫細胞的形成。先天缺乏LDL受體的個體仍然可以產生泡沫細胞。細胞表面LDL受體數量受細胞攝取膽固醇量的調節，如果細胞攝取了足以滿足其代謝需要的膽固醇，則LDL受體數量下調以減少甚至停止LDL的進一步攝取。研究顯示，巨噬細胞表面的清道夫受體介導脂質的過度攝取和泡沫細胞的形成。巨噬細胞通過清道夫受體識別并吞噬修飾的LDL顆粒，該吞噬過程並不受所攝取膽固醇量的調節，可持續至大量脂質蓄積而形成泡沫細胞。其它受體包括CD36等亦可能參與氧化LDL顆粒的清除和泡沫細胞的形成。病變部位的巨噬細胞集落刺激因子、白細胞介素-3以及粒細胞巨噬細胞集落刺激因子可誘導巨噬細胞增殖，以加快 LDL顆粒的清除。巨噬細胞吞噬的膽固醇可通過HDL轉運至內皮外，使巨噬細胞能夠繼續吞噬脂質顆粒，並最終完成清除工作。HDL有抑制泡沫細胞形成的作用並阻止動脈粥樣硬化的進展。如果LDL沉積過多超過HDL轉運能力，則巨噬細胞吞噬的脂質不斷增多最終必然形成泡沫細胞直至死亡。大量的泡沫細胞沉積在動脈內皮下臨床上可表現為動脈粥樣硬化的脂紋期。此時如果採取降低血LDL-C濃度、改善內皮功能等措施減少LDL等脂質顆粒在內皮下的沉積，通過HDL對膽固醇的逆轉運，動脈粥樣硬化病變可能消失，反之LDL等脂質顆粒的沉積超過機體清除能力則病變繼續進展，大量泡沫細胞死亡形成脂池並最終發展成典型的粥樣斑塊。

有關他汀類藥物臨床試驗中低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)水平與冠心病事件的關係研究支持了脂質浸潤學說。該研究採用他汀類藥物對高危患者進行一級和二級預防,使得發生冠心病事件的比率直線下降。說明血脂水平增高確實是冠心病發病的重要危險因素,兩者呈直線相關關係。

ASTEROID 試驗

研究結果今年發表的ASTEROID試驗結果證明,將LDL-C水平降到100 mg/dl的目標水平以下,當降至< 80="" mg/dl時,採用血管內超聲(ivus)檢測發現,冠狀動脈斑塊體積縮小,並停止生長;當降至60="" mg/dl時,斑塊體積縮小更顯著。ldl-c水平降得越低,斑塊縮小得越明顯。由此提出,通過大劑量新型他汀[如瑞舒伐他汀(rosuvastatin)、阿托伐他汀(atorvastatin)]治療,可逆轉動脈粥樣硬化,使斑塊消退,兩者呈直線相關關係。該研究隨訪24個="" 月時,="" ivus檢測顯示(圖1),管腔面積由6.16="" mm2減小到="" 5.96="" mm2,斑塊面積由10.16="" mm2減至5.81="">

到目前為止,無論人類還是動物,血脂是惟一可以用來干預,造成動脈粥樣硬化動物模型,與臨床實踐有直接關係的危險因素。在諸多冠心病危險因素中,血脂仍然是最重要的危險因素。

ATPⅢ的JAMA述評膽固醇假說已不再是假說。膽固醇水平異常可導致較高的死亡率和患病率,積極治療可挽救生命已毋庸質疑。認真處理有冠心病或有冠心病危險成人的血脂異常是心血管病治療中必不可少的組成部分。脂質浸潤學說雖然十分古老,但對於動脈硬化的發病和治療都有重要的意義。ASTEROID試驗中瑞舒伐他汀治療後隨訪24個月時,血管內超聲檢測顯示管腔面積由6.16 mm2減小到 5.96 mm2,動脈粥樣硬化斑塊面積由10.16 mm2減至5.81 mm2。

1.2 損傷-反應學說

損傷-反應學說針對的是斑塊的增生及平滑肌細胞表形的改變,提出的根據是發現了血小板生長因子。

動脈粥樣硬化早期病變主要涉及內皮功能改變、內皮下脂質沉積以及單核細胞和淋巴細胞的招募與聚集。粥樣硬化病變進展至複雜斑塊則有平滑肌細胞的參與。一旦泡沫細胞大死亡並形成脂池，則可導致炎症性疾病的常見反映，對不能清除的病變進行包裹以減少病變對周圍正常組織的影響。這個工作主要由平滑肌細胞完成。

平滑肌細胞主要分布在動脈的中層，通過一層彈力板與內膜隔開。平時也有少量平滑肌細胞分布在內膜，但粥樣硬化病變部位的平滑肌細胞主要是從中膜遷移而來。血小板衍生生長因子（PDGF）是引導平滑肌細胞遷移的主要趨化分子。從中膜遷移至內膜的平滑肌細胞聚集在由壞死的泡沫細胞組成的脂池周圍，由收縮型演變為合成型，在PDGF以及轉換生長因子（TGF-β）等刺激下，產生構成細胞外基質的膠原纖維和彈力纖維組成纖維帽包繞脂池形成典型的粥樣硬化斑塊。

1.3 內皮功能學說

由於近年發現內皮功能損害是動脈粥樣硬化發病的首要和最早環節,因此內皮功能學說已經超越了損傷反應學說。現在知道,功能損害在解剖學損害之前很早就發生了。最早發生於血管的是舒張功能受損,而這時內皮細胞、血管管壁沒有任何顯微鏡下可見的病變,惟一的改變是一氧化氮(NO)釋放減少,過氧化物增多,氧離子增多,這些都只是功能性損害的表現。我們可以通過主動脈缺血後再灌注試驗了解

NO釋放減少的情況。

近年研究證明,機體對於血管內皮損傷的重要反應機制是來自骨髓的內皮祖細胞修復功能,如果修復充分,則產生所謂「再生性炎症」,否則會發生「破壞性炎症」,加重內皮損傷和血管重構。當內皮功能損害進一步加重時,可致其通透性升高,低密度脂蛋白、巨噬細胞滲透至管壁下,並釋放細胞因子,召喚白細胞滾動、粘附在管壁內皮細胞上,與P選擇蛋白、細胞黏附因子、血管內皮基質相互粘附,相互作用。粘

附於管壁內皮細胞上的白細胞(以單核細胞為主)逐漸通過內皮細胞滲透進入管壁下,單核細胞在細胞因子的刺激下變成巨噬細胞,進一步形成泡沫細胞,促使細胞生長因子釋放,介導淋巴細胞聚集在損傷部位,而導致炎症效應,並共同促進炎症過程,促進平滑肌增生,內皮細胞脫落,造成內皮細胞結構性損害。

與此同時,機體啟動了內皮修復機制。來自骨髓的內皮祖細胞遷移至損傷部位,變成內皮細胞的前體細胞以填充脫落細胞的缺損。來自骨髓的多能幹細胞可分化為成血管細胞,並進一步分化成造血幹細胞和成血管的內皮祖細胞。在血管部位的內皮祖細胞可分化為動脈或靜脈的內皮祖細胞,分別構成動脈或靜脈的血管內皮。來自骨髓的多能幹細胞有兩部分,其一為功能較強者,可通過生長性炎症,促使內皮祖細胞補充和完全修復破損的血管內皮,以促進體內平衡、自身穩定。另一部分為功能不好的退化幹細胞,如在老年冠心病患者中,內皮祖細胞的數量減少且功能狀態不好,修復能力不強,可造成破壞性炎症,使動脈壁老化,血管壁異常重構。所以內皮細胞能否在血管壁發揮作用取決於幹細胞的功能狀態。

1.4 炎症學說(針對破壞機制)

炎症學說越來越受到重視,他針對的是急性冠脈綜合征(ACS)時動脈粥樣硬化斑塊如何被破壞,即如何從穩定的斑塊變成不穩定的斑塊,直到斑塊破裂。

PROVE IT-TIMI22研究

PROVE IT-TIMI22研究是比較8 mg/L洛伐他汀與4 mg/L普伐他汀降低低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)效果的臨床試驗,獲得了陽性結果。其結果顯示,單純降脂或單純抗炎,都不能很好地改善預後,只有當 LDL-C<70><2 mg/l時,患者預後最好。如果ldl-c≥70="" mg/dl和crp≥="" 2="" mg/l,兩者均高時,預後最差。如果兩個指標中有一項未達標,而另一項達標時,其預後屬於中間狀態。這提示,單純降低ldl-c還不能改變預後,如果在="" 改善血脂的同時,也能改善炎症,預後才能最好。這證明動脈粥樣硬化的發病不只是血脂的問題,還有炎症因素在其中起重要作用。在as發生和發展過程中可產生="">

炎症生化標誌物

ACS 是一種多因素疾病,表現為炎症反應、斑塊破裂、繼發性血栓形成、進行性機械性梗阻以及血流動力學阻塞。越來越多的生物標誌物被用於識別具有高危心血管事件的ACS患者。炎症生物標誌物有別於心肌壞死和血流動力學應激標誌物,它提供的是ACS病理生理學發展過程的信息,能夠定量評價心血管特異性炎症,可為臨床預測動脈粥樣硬化及其併發症提供依據,因而其從眾多的生物標誌中脫穎而出,並備受關注。動脈粥樣硬化斑塊糜爛或破裂的過程有多種炎症機制參與,包括內皮功能障礙、白細胞遷移、細胞外基質降解和血小板活化。

細胞因子和急性期反應物中

① 調節白細胞活性的細胞因子,如白介素(IL)-6、10、18,單核細胞趨化蛋白(MCP)-1, 腫瘤壞死因子(TNF) -α, C反應蛋白(CRP), 血清澱粉樣蛋白A (SAA)等都可能導致動脈粥樣硬化斑塊的發生。 ② 炎症急性期反應產物,如黏附分子中的可溶性細胞間黏附分子(sICAM)、可溶性血管細胞黏附分子sVCAM)、可溶性E選擇蛋白(sE- selectin,E-S)能夠促進單核細胞粘附以及白細胞滲入血管外間隙中,它們可提示內皮細胞的活化程度。ACS時血管性假血友病因子(von Willebrand,vWF)迅速增高也可能反映內皮細胞的活化。 ③ 內皮細胞激活和白細胞黏附標誌物,如髓過氧化物酶(MPO)、分泌型磷脂酶A2

(sPLA2)、脂蛋白相關磷脂酶A2 (Lp-PLA2) 的血漿水平可能反映動脈粥樣硬化斑塊內的氧化應激程度。 ④ 氧化應激標誌物,如血管內皮生長因子(VEGF)、胎盤生長因子 (PLGF)和肝細胞生長因子(HGF)都是有力的血管生長因子,容易引起斑塊不穩定。同時,動脈粥樣硬化斑塊內的炎症應激亦可刺激血管生成,易導致斑塊內出血和斑塊不穩定。 ⑤ 金屬蛋白酶類,如基質金屬蛋白酶(MMP)1、2、9,妊娠相關血漿蛋白(PAPP-

A),斑塊內炎症還會引起MMP活化, 分解膠原和彈力纖維等纖維帽的細胞外基質成分，降解纖維帽,從而使穩定斑塊變得不穩定。 ⑥ 血小板激活和聚集標誌物,如sCD40L、可溶性P選擇蛋白(sP-selectin,P-S)水平升高,加之不穩定斑塊破裂和(或)糜爛可導致血栓形成。在未出現明顯ACS之前,血小板也會被活化,進而直接引起動脈粥樣硬化的發生髮展。

炎症損傷機制

LDL滲透入內皮細胞並滯留,經內皮細胞氧化修飾為氧化低密度脂蛋白(oxLDL)後,成為對機體有害的物質,並被單核細胞吞噬。吞噬了oxLDL的單核細胞變為巨噬細胞,並在內毒素、熱休克蛋白等刺激下,分泌炎症細胞因子、蛋白酶、過氧陰離子等導致炎症反應,造成對組織的炎症損害。近年來,巨噬細胞在動脈粥樣硬化斑塊形成和發展中的作用引起人們的重視。巨噬細胞是單核細胞粘附血管壁並

遊離到內皮細胞下,吞噬oxLDL等後形成。炎症細胞中除了單核細胞外,淋巴細胞也很重要。輔助性T淋巴細胞 1型(Th1)可分泌有害的Th1細胞因子,引起炎症反應,促進動脈粥樣硬化斑塊的形成,對機體有害。調節T淋巴細胞可抑制Th1細胞因子的分泌,對機體有益。在炎症反應中抗原遞呈細胞也有重要作用,其在oxLDL、熱休克蛋白、細菌、炎症反應等刺激下,可對Th1和調節性T淋巴細胞進行調控。動脈粥樣硬化斑塊可分泌干擾素-α、IL-1和TNF,脂肪組織也可分泌IL-1和TNF,它們可促進IL-6的分泌。IL-6是一種廣泛存在的細胞因子, 對於白細胞和內皮細胞活化十分重要,它可促進肝臟急性期反應物的產生,如CRP、血清澱粉樣蛋白A。IL-6在動脈粥樣硬化斑塊的肩區表達,通過刺激 MMP、MCP-1和(TNF) -α表達導致斑塊不穩定。IL-6水平升高還能識別早期介入治療最可能降低死亡危險的患者。這些結果提示,IL-6水平升高有助於識別病情較重的患者,積極的治療措施可能對這些患者更有益。

炎症因子、自身抗原、微生物等可刺激巨噬細胞、T淋巴細胞分泌促凝血因子、蛋白酶,分解斑塊,造成斑塊破裂,血栓形成。

1.5 遺傳—環境相互作用學說(針對內因和外因）

遺傳—環境相互作用學說是近年來較受關注的學說。因為在此之前的學說不是針對疾病本身,就是強調控制環境因素。近年來由於遺傳學和分子生物學的發展,使人們注意到遺傳和環境相互作用對發病的影響。研究顯示,AS是基因—基因相互作用、環境—環境相互作用以及基因—環境相互作用的結果。深入研究這些相互作用, 對於AS的早期預警、早期預防、早期診斷和早期治療將起重要作用。

動脈粥樣硬化的遺傳因素

對小鼠實驗研究有力提示,在動脈粥樣硬化中遺傳因素(即內因)在血管壁水平起作用 ( Circulation 2000;101:5-6,75-81 ) 。動脈粥樣硬化涉及多種細胞和器官的各種不同生理過程,體內約有100餘種基因影響動脈粥樣硬化病變的形成。這些基因受環境因素和其他基因的影響而發生改變。用雙胞胎研究模型可以揭示影響心臟病及其危險因素的主要遺傳因子的影響力。目前已知的有明顯遺傳成分的危險因子及其遺傳度(遺傳率)分別為:低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)和極低密度脂蛋白膽固醇(VLDL-C)水平高(40%~60%),高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)水平低(45%~75%),甘油三酯水平高(40%~80%),高體質指數(25%~60%),高收縮壓(50%~70%),高舒張壓(50%~65%),脂蛋白水平高(90%),同型半胱氨酸水平高(45%),2型糖尿病(40%~80%),纖維蛋白原水平高(20%~50%),CRP水平高(40%)。還有性別、年齡和家

族史等。

2 動脈粥樣硬化到組織缺血的發作

局灶性斑塊的破裂和血栓形成是導致急性心血管事件的發生的核心。研究發現易損斑塊最常見的病理學類型為：「發炎的」薄帽的纖維粥樣斑塊（thin-cap fibroatheroma, TCFA）,約佔60%～70%。另外30%～40%為蛋白多糖豐富的糜爛斑塊。隨著動物實驗和臨床研究的進一步深入，易損斑塊的發生、發展的分子生物學機制的研究方面已取得很大進展。而炎症反應是AS的核心因素。

2.1 動脈粥樣斑塊纖維帽的變化

粥樣斑塊處平滑肌細胞的數量和細胞外基質膠原、彈力纖維的含量對維持纖維帽的穩定性非常重要。在一些生長因子的作用下平滑肌細胞可出現增殖併產生構成動脈粥樣硬化斑塊尤其纖維帽的細胞外基質。而許多炎症因子以及T淋巴細胞可誘導平滑肌細胞死亡，巨噬細胞等分泌的基質金屬蛋白酶(MMP)等可分解膠原和彈力纖維等基質成分。平滑肌細胞增殖和死亡及基質成分的合成與分解的動態過程影響著動脈粥樣斑塊的發生和發展。如果細胞死亡大於增殖，基質的分解大於合成，纖維帽脆性變大易於破裂。基質的降解在動脈粥樣硬化發展過程中有著重要的作用。中層的平滑肌細胞要遷移至粥樣病變處需要穿越內彈力板和緻密的細胞外基質，而基質降解有利於平滑肌的遷移。隨著動脈粥樣硬化病變的發展，血管首先出現外向型重塑（正向重塑），主要表現為血管壁的增厚和向外擴大而管腔並不狹窄。這種血管的重塑依賴於粥樣斑塊基質的降解和重構。如果粥樣斑塊繼續生長超過動脈橫截面積的40%則開始出現負向重塑，血管腔出現狹窄。

2.2 斑塊內的細胞凋亡

研究發現細胞凋亡參與了 AS 斑塊形成和發展過程，在斑塊中已檢測出促凋亡基因 bax、Fas 和 p53 等的表達產物。Kolodgie 等利用 poE-/- 小鼠研究發現細胞凋亡是猝死小鼠破裂斑塊中突出的病理生理學特徵。Zadelaar 等在 ApoE-/-鼠中轉染 Fas 配體，結果發現基因轉染組細胞凋亡率和斑塊破裂數明顯增加，斑塊纖維帽中細胞凋亡數是為轉染組的 3 倍。本實驗室通過轉染 p53 基因誘發斑塊破裂，TUNEL 檢測發現破裂的斑塊中細胞凋亡數明顯增加，並且發現當斑塊中侵入較多的巨噬細胞時，VSMC 凋亡增加，分泌的膠原數量減少，從而導致纖維帽變薄，這可能與巨噬細胞分泌 IL-1、TNFα 等細胞因子促進凋亡的發生有關。因此，不穩定斑塊除了纖維帽較薄、有大量炎症細胞浸潤以及有較大脂核外，還有一個特徵就是纖維帽平滑肌細胞數量較少。

2.3 斑塊部位血管的再生

進展中的斑塊在成纖維細胞生長因子、血管內皮生長因子以及胎盤生長因子等的作用下可出現較多新生血管。這些新生的微血管可為粥樣硬化斑塊生長和穩定提供氧和營養成分，同時有利於單核細胞和淋巴細胞等進出斑塊。但斑塊中的這些微血管缺少正常基質的支撐以及發育不良，脆性較大且易於破裂出血。斑塊內出血可導致紅細胞大量堆積，紅細胞膜中富含膽固醇，死亡後可大量釋出。斑塊中新出現的膽固醇可再次激活炎症反應，吸引大量單核細胞浸潤，單核細胞在通過緻密的纖維帽時可釋放大量蛋白分解酶破壞基質成分以利向病灶遷移，但同時導致了纖維帽脆性的增加和斑塊的不穩定。因此，斑塊內新生血管破裂導致的內出血可能是冠狀動脈粥樣硬化進展及斑塊破裂的重要促進因素。

2. 4 動脈管腔的狹窄及臨床併發症

動脈粥樣硬化是一種緩慢進展性疾病，病程長達幾年甚至幾十年，其間大部分時間裡病人可能沒有臨床癥狀。粥樣硬化斑塊形成後動脈壁結構重塑，管壁首先外向擴張而管腔可以不出現狹窄，但如果斑塊進展超過了一定程度則出現內向生長和管腔的狹窄。粥樣斑塊的進展擴大雖然緩慢，但並不是一個連續的過程，而是呈跳躍性發展。一段靜止期之後，在某些因素的作用下可突然進展擴大，如此反覆。當病變進展導致管腔狹窄超過管腔直徑60%，則超過冠狀動脈代償擴張的能力而出現缺血的癥狀，臨床上常表現為穩定勞累型心絞痛。

許多急性心肌梗死患者發病前並沒有穩定型心絞痛病史而猝然發病，因為急性心肌梗死常常發生於輕中度狹窄而不是嚴重狹窄的斑塊。一項研究資料顯示，導致急性心肌梗死的斑塊其破裂前狹窄程度大多數在50%以下，僅15%大於60%。但是狹窄程度輕並不等於說斑塊體積小，導致心梗的斑塊體積可能很大，沒有導致嚴重狹窄是因為斑塊部位動脈壁重塑呈外向型擴張的結果。嚴重狹窄斑塊也可破裂導致急性心肌梗死，事實上嚴重狹窄斑塊發生破裂的可能性並不低於較輕狹窄的病變，但輕中度狹窄斑塊的絕對數量遠高於嚴重狹窄斑塊，因而在導致急性心肌梗死的罪犯病變中輕中度狹窄斑塊佔了絕大多數。

2.5 動脈粥樣斑塊與血栓

急性血栓形成是急性冠脈綜合征的最主要病因，理解冠狀動脈血栓形成的機制有著重要的意義。約三分之二的急性心肌梗死是由於斑塊纖維帽破裂誘導急性血栓形成所致。另有四分之一是由於斑塊表面糜爛誘導急性血栓形成所致。糖尿病和女性患者似乎更容易出現斑塊的糜爛。此外，粥樣斑塊的鈣化結節侵蝕也可引起急性血栓形成。

斑塊內的膠原纖維是纖維帽抵禦破裂保持其完整性的最主要物質。因此膠原纖維合成和分解的動態平衡影響著斑塊的易損性。一些因素可干擾平滑肌細胞合成膠原而影響纖維帽維持其完整性的能力。例如T淋巴細胞分泌的γ干擾素可抑制平滑肌細胞合成膠原，而TGF-β 和PDGF等則能夠促進平滑肌細胞對膠原的合成。另一方面，纖維帽主要構成成份膠原和彈力纖維等降解過快也可削弱斑塊的穩定性，使其容易破裂而誘發血栓事件。膠原和彈力纖維等基質成份的降解主要由巨噬細胞分泌的基質金屬蛋白酶、膠原酶和彈性蛋白酶等完成。基質的降解參與動脈壁的重塑並有利於平滑肌細胞與炎症細胞穿越緻密組織向病變部位遷移，但同時也使纖維帽變薄、脆性增加導致斑塊不穩定。較大的脂核也增加斑塊的不穩定性，從生物力學的觀點看，脂核越大越易將血壓等外力集中於斑塊的肩部，而肩部是斑塊最常見破裂點。

局部血栓形成是機體對破裂斑塊的正常生理防護反應。研究顯示，冠狀動脈粥樣硬化斑塊有著相當高的破裂發生率，而同一患者往往同時存在多處破裂斑塊，但是並非每一次斑塊破裂和繼發血栓形成都會導致臨床冠脈事件，多數情況下形成的血栓較小，對血流沒有造成明顯影響，從血栓形成到修復結束患者沒有任何臨床癥狀。影響血栓大小的因素很多，例如血液是否處於高凝狀態、斑塊破裂口的大小以及斑塊破裂後所暴露的促栓因子（膠原和組織因子等）的多少等。

這些富含血小板的血栓雖然不一定導致臨床冠脈事件，但在動脈粥樣硬化病變進展和斑塊擴大中扮演了重要角色。血小板所釋放的TGF-β和 PDGF等可刺激平滑肌細胞遷移、增殖及合成基質。血栓中的凝血酶也有很強的刺激平滑肌細胞增殖的作用。這種突發的血栓事件是僅是斑塊由靜態轉變為急性進展過程中的一種表現，也體現了動脈粥樣病變呈現出跳躍性進展的特性。其他一些因素，如上所述斑塊內新生血管破裂導致的斑塊內出血也可誘發斑塊的急性進展擴大破裂而至血栓形成。總之，動脈粥樣硬化是一種慢性炎症性疾病。內皮損傷或血清膽固醇水平過高導致大量以LDL為主的脂質顆粒沉積於動脈內皮下；這些沉積的脂質顆粒隨後被修飾標記並吸引血液中的單核細胞、淋巴細胞等遷移至內皮下；遷移至內皮下的單核細胞轉化為巨噬細胞並大量吞噬修飾的脂質顆粒；如果超過HDL等把膽固醇向內膜外轉運的能力，則巨噬細胞形成的泡沫細胞最終死亡；大量死亡泡沫細胞聚集形成脂池並吸引動脈中層的平滑肌細胞遷移至內膜，隨後平滑肌細胞由收縮型衍變為合成型併產生大量膠原和彈力纖維等包裹脂池形成典型粥樣硬化病變。動脈粥樣斑塊在oxLDL 的促進 AS 過程中的炎症反應，炎症反應對內皮損傷的啟動，斑塊內細胞凋亡、新生血管的形成、血管重構和斑塊所受的應力和血流剪切力作用，最終導致斑塊的損傷，從而局部急性血栓形成而引起組織的缺血、缺氧損傷和壞死的心、腦、腎及周圍血管等器官的臨床綜合症。