專家述評：正確認識纖維肌痛綜合徵與慢性疲勞綜合徵

纖維肌痛綜合徵（fibromyalgia syndrome，FMS）和慢性疲勞綜合徵（chronic fatigue syndrome，CFS）是病因極為不明但卻擁有相似的醫學難以解釋的軀體癥狀（medically unexplained symptoms，MUS）的2種症候羣。二者臨牀表現十分相似，好發於女性，並且可同時發生，Wessely等甚至認為FMS和CFS是同一疾病的不同表現。然而隨著研究的深入，二者在其流行病學、病理生理學以及治療方面均表現出不同。隨著我國經濟水平的提高以及生活節奏的不斷加快，我國FMS和CFS的發病率也逐漸上升，對這2種疾病的漏診以及誤診問題日漸凸顯。本文就FMS與CFS的最新流行病學特徵、發病機制、臨牀表現、診斷標準以及治療進展等進行綜述，希望可以讓更多臨牀醫生加深對二者的認識與區別。

1定義及流行病學特徵

FMS是一種病因不明的全身廣泛性疼痛以及明顯軀體不適為主要特徵的一組臨牀綜合徵，常伴有疲勞、睡眠障礙、晨僵以及抑鬱、焦慮等精神癥狀。CFS指原因不明的極度疲勞（超過6個月）伴有低熱、頭痛、咽喉痛、淋巴結腫大和壓痛、肌肉關節疼痛、肌肉無力、神經精神癥狀以及睡眠障礙等，休息後不能好轉，以致無法正常進行社會生活的疾病。從定義上看，二者擁有較多相似癥狀，如肌肉疼痛、疲勞、睡眠障礙以及神經精神癥狀等。

FMS在臨牀上比較多見，佔風濕免疫科所有門診就診患者第2位，僅次於骨關節炎，2013年全球FMS流行病學調查顯示其總體患病率為2.7％，我國患病率僅為0.8％，提示可能存在一定的漏診風險。FMS好發於女性，男女比可高達1：9，見於20-70歲人羣，並隨年齡增長其發病率升高，其中以55-64歲年齡段最高；肥胖、生活經濟水平及文化教育水平低下的人更易患FMS。由於CFS為排除性診斷且診斷標準各國不統一，其患病率明顯低於FMS，為0.2％-1％不等同，CFS同樣好發於女性，男女比為1：3-1：7，可發生於任何年齡階段，25-45歲患者居多；兒童與青少年發病率低於成年人，受教育層次較高、工作壓力大的人易患CFS。另外，有研究報道約34％CFS患者可同時合併FMS。

2病因及發病機制

目前，我們對FMS和CFS的具體發病機制瞭解甚少並且相關研究非常複雜。二者雖說在臨牀表現上非常相似，並且被認為與心理因素密切相關，但近年來的研究發現二者在某些具體機制方面還是存在些差異：①激素釋放異常：既往多項研究發現FMS患者體內胰島素樣生長因子1水平較健康者降低（而CFS患者正常），隨後進行的1項隨機對照雙盲臨牀試驗也證實補充生長激素可有效改善FMS患者癥狀。另外，研究者發現CFS患者早晨皮質醇激素分泌較健康者低，FMS患者則無該現象。②病毒感染：CFS發病與病毒感染密切相關，CFS前身也被稱為慢性EB病毒綜合徵，大量研究報道在部分CFS患者血清中很多病毒抗體滴度升高。核糖核酸酶L（ribonuclease L，RNase L）是IFN發揮抗病毒作用非常關鍵分子，在CFS患者體內發現RNase L水平較健康人和FMS患者明顯升高，則進一步證實「病毒感染假說」在CFS發病機制中的重要地位，而在FMS具體發病機制中不清楚。③遺傳因素：儘管FMS和CFS存在較多重疊癥狀，但仍有研究發現15個基因單核苷酸多態性（SNP）可用於區分這兩種疾病。另外，Light等通過對CFS和FMS患者運動前後進行基因表達檢測，發現FMS患者在運動前就可上調兩種感受相關的離子通道基因和IL-10基因的表達，運動後無變化；而CFS患者與之相反，僅在運動後才會上調。④其他：多項研究均發現FMS患者腦脊液中P物質明顯升高，而CFS患者處於正常水平。與健康對照相比，CFS患者外周血NK細胞數量減少或活性降低，T、B細胞表面活化分子表達異常提示免疫系統失衡可能在CFS發病機制過程發揮重要作用。

3臨牀表現與診斷標準

FMS患者最主要特徵是全身廣泛存在的疼痛，呈彌散性，一般很難準確定位，以頸部、肩部、脊柱和髖部最常見。疼痛性質多樣、休息常不能緩解，不適當鍛煉可使癥狀加重。

FMS患者唯一可靠的體徵即全身對稱分佈的壓痛點。患者對目前已確定的9對（18個）壓痛位點的「按壓」反應異常敏感，出現痛苦的表情或拒壓、後退等防衛性反應。壓痛點分佈具有一致性，檢查無局部紅腫、皮溫升高等現象。另外，約90％以上患者主訴易疲勞和伴有睡眠障礙。其他常見癥狀還包括：神經、精神癥狀（如情緒低落、焦慮、抑鬱、記憶缺失等），關節疼痛、晨僵，部分患者出現口眼乾、盜汗、雷諾現象以及腸激惹綜合徵等田。

對存在上訴臨牀表現的患者，經體格檢查和實驗室檢查無明顯器質性疾病時需高度警惕FMS。既往診斷多採用1990年美國風濕病學會提出的FMS分類標準：①持續3個月以上的全身性疼痛；②18個已確定的解剖位點中至少11個部位存在壓痛。同時滿足上述2條即可診斷為FMS。2010年ACR制訂了新的FMS診斷標準閉。該標準刪除了1990年標準中壓痛點數量的體格檢查項目，代之以0-19分的瀰漫疼痛指數（widespread pain index，WPI）和0-12分的癥狀嚴重程度評分（symptom severity，SS）為主要診斷依據。

與FMS患者全身疼痛為主要特徵不同，CFS患者主要臨牀表現為：持續或反覆發作至少6個月以上不可耐受的疲勞，休息後也不能緩解。CFS的疲勞可分為腦力疲勞（表現為注意力不集中、記憶力減退，部分患者可出現抑鬱、焦慮和情緒障礙等癥狀）和體力疲勞（表現為進行一定的體力活動後極易疲勞或疲勞不易消失）2個方面。

睡眠障礙同樣也是CFS患者最常見的非特異性精神癥狀之一，此外CFS患者發病前患者往往可能經歷重大心理創傷、長時間極度緊張或偶爾發生在病毒感染之後，出現類似流感樣表現。其他非特異性癥狀（如頭暈、盜汗、關節痛、腸易激綜合徵等）與FMS相似。目前，國內外醫學界公認的診斷標準是1994年國際CFS研究小組制訂了修訂版CFS診斷標準。

FMS與CFS存在較多重疊癥狀，包括全身疼痛、疲勞、睡眠障礙以及精神神經癥狀等。但二者關鍵鑒別點在於：FMS表現為全身疼痛明顯，疲勞相對較輕；而CFS常出現明顯的疲勞並可致正常生活受限，而全身疼痛程度相對較輕。另外，需要注意的是，FMS 2010年診斷標準中新加的癥狀嚴重程度評分（SS）佔有非常重要的地位，包括疲勞、無恢復性睡眠、認知障礙以及很多軀體癥狀。而這些表現在CFS患者中同樣常見，這就讓二者更加難以區分，甚至有研究報道FMS可見於約1/3 CFS患者。加之FMS和CFS均缺乏特異性實驗室和影像學檢查，因此給臨牀鑒別診斷工作帶來巨大麻煩，應加強警惕。

4治療

FMS和CFS一經診斷，對患者的宣教以及心理輔導是極為重要，向他們解釋病情並安慰、鼓勵患者正確對待疾病並適應新生活。

目前FMS以藥物治療為主，輔以非藥物治療（心理或物理的方法，如認知行為治療、水浴治療、需氧運動、針灸按摩等）。抗抑鬱葯為FMS的首選藥物，可明顯改善患者疼痛及睡眠，調整全身狀態，臨牀常用於治療FMS的抗抑鬱藥包括：三環類抗抑鬱葯（如阿米替林）、5-羥色胺再攝取抑製劑（如氟西汀、舍曲林等）、5-羥色胺和去甲腎上腺素再攝取抑製劑（如被批准用於治療FMS的度洛西汀和米拉普倫）、高選擇性單胺氧化酶抑製劑（如嗎氯貝胺）。第2代抗驚厥葯：普瑞巴林是全球首個被批准用於FMS治療的藥物，它結合併活化神經末梢的電壓門控鈣離子通道α2δ亞基，導致鈣離子內流減少，疼痛相關的神經遞質釋放降低，從而顯著改善FMS患者疼痛和疲勞，提高睡眠質量。NSAIDs常作為臨牀止痛劑，但最新一項隨機雙盲對照試驗顯示依託考昔並不能改善FMS患者疼痛評分和整體狀況。非阿片類中樞性鎮痛葯曲馬多對改善FMS疼痛有效。鎮靜催眠類藥物如佐匹克隆可提高FMS患者睡眠質量。目前普遍認為糖皮質激素對FMS無效，不推薦使用。

相比FMS藥物治療有效，目前尚無任何藥物被批准用於治療CFS。部分對症治療藥物可減輕患者臨牀癥狀，但對於改善CFS預後作用不大。例如：①NSAIDs用於緩解頭痛、瀰漫性疼痛及發熱；②非成癮性催眠藥物用於改善患者睡眠紊亂；③一些抗抑鬱和抗焦慮藥物可以通過改善患者情緒及睡眠障礙，減輕疲勞並緩解疼痛。最新的系統綜述發現：可逆性膽鹼酯酶抑製劑-加蘭他敏、免疫球蛋白、抗病毒治療、糖皮質激素、百憂解以及許多維生素、營養補充劑等在治療CFS方面沒有任何效果。目前，認知行為治療（cognitive behavioral therapy，CBT）和分級運動治療（graded exercise therapy，GET）是被認為治療CFS安全有效的方法。CBT從患者不合理的認知問題出發，通過改變患者對己，對人或對事的看法與態度來改變心理問題，重塑患者對疾病的信心，客觀評價自己的癥狀及活動能力下降，以更好地適應疾病。GET強調讓CFS患者避免久臥病牀，並逐漸進行自己可以耐受的輕度有氧運動，平衡運動與睡眠，可以有效改善患者疲勞和軀體功能。White等發表的一項大規模平行對照研究（PACE研究）發現與其他治療相比，CBT和GET均可以有效改善CFS患者疲勞程度和軀體功能。其他放鬆療法如太極拳、瑜伽、按摩等對緩解癥狀有一定幫助，但需更大規模、更高質量的臨牀試驗去驗證其療效。

FMS和CFS作為常見的醫學難以解釋的軀體癥狀，在全球範圍都具有較高的患病率，但相關基礎及臨牀研究很缺乏，被認為是最具挑戰性疾病之一；並且這些患者治療效果欠佳，常輾轉臨牀各科求診，消耗大量醫療資源。從臨牀實踐過程來看，FMS和CFS這2種疾病具有極為相似的臨牀表現，並且有時可同時發生，因此鑒別診斷較為困難。然而，近些年的研究不斷發現這2個疾病在流行病學特徵、病因及發病機制、特別是治療及其效果方面都存在較大的差異，提示這可能是2個相對獨立的疾病。目前，歐美國家已明確開始加大對這2個「棘手」疾病基礎及臨牀研究的投入，並不斷增強對醫生及公眾的宣傳教育。因此，提高我國臨牀醫生對FMS和CFS的進一步認識，有助於更好的區分、診斷及治療這些患者，減少漏診及誤診，從而對提高醫療水平、建立良好醫患關係、降低醫療支出具有重要意義。